Вторичный гиперпаратиреоз код по мкб 10

Содержание

Список сокращений

25(OH)D – 25-гидроксивитамин D, кальцидиол

1,25(OH)2D – 1,25-гидроксивитамин D, кальцитриол

https://www.youtube.com/watch?v=upload

ВГПТ – вторичный гиперпаратиреоз

КТ – компьютерная томография

МПК – минеральная плотность кости

МРТ – магнитно-резонансная томография

МСКТ – мультиспиральная компьютерная томография

МЭН – синдром множественных эндокринных неоплазий

НЛ – нефролитиаз

нПГПТ – нормокальциемический вариант ПГПТ

ОЩЖ – околощитовидная железа

ПГПТ – первичный гиперпаратиреоз

ПТГ – паратиреоидный гормон, паратгормон

ПТЭ – паратиреоидэктомия

https://www.youtube.com/watch?v=ytadvertiseru

ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография

СКФ – скорость клубочковой фильтрации

СМЭР – селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов

ТГПТ – третичный гиперпаратиреоз

УЗИ – ультразвуковое исследование

ЩЖ – щитовидная железа

ЩФ – щелочная фосфатаза

CaSR – кальций-чувствительный рецептор

DEXA – двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия, остеоденситометрия

FHH – семейная гипокальциурическая гиперкальциемия (familiar hypocalciuric hypercalcemia)

PTHrP – пептид, родственный паратиреоидному гормону (PTH related peptide)

UCCR – соотношение экскреции кальция/креатинина в суточной моче

1.         Bilezikian JP, Khan AA and Potts Jr JT. Guidelines for the Management of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism: Summary Statement from the Third International Workshop. J Clin Endocrinol Metab. 2009 Feb; 94(2):335–339. doi: 10.1210/jc.2008-1763

2.         Bilezikian JP, Brandi ML, Eastell R, Silverberg S, Udelsman R, Marcocci C and Potts Jr JT. Guidelines for the Management of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism: Summary Statement from the Fourth International Workshop. J Clin Endocrinol Metab. Oct;99(10):3561-9. doi: 10.1210/jc.2014-1413

3.         American Society for Bone and Mineral Research. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. 8th ed. / editor-in-chief, Clifford J. Rosen ; Ames, Iowa : Wiley-Blackwell, 201

https://www.youtube.com/watch?v=ytpolicyandsafetyru

4.         Handbook of parathyroid diseases – A case-based  practical guide. Editors AA Khan and OH Clark, Springer 2012, doi 10,1007/978-1-4614-2164-1

5.         Алгоритмы обследования и лечения пациентов в эндокринологии. Часть II. Гиперпаратиреоз. Методические рекомендации. Под редакцией академика РАН и РАМН Дедова И.И. и член-корреспондента РАМН Мельниченко Г.А. М.; 2009 г.

6.         Yu N, Donnan PT, Murphy MJ and Leese P. Epidemiology of primary hyperparathyroidism in tayside, Scotland, UK. Clinical Endocrinology. 2009; 71:485—493. Doi 10.1111/j.1365-2265.2008.03520.x

7.         Wermers R, Khosla S, Atkinson EJ et al. Incidence of primary hyperparathyroidism in rochester, minnesota, 1993-2001: an update on the changing epidemiology of the disease. J Bone Miner Res. 2006; Jan;21(1):171—7. doi: 10.1359/JBMR.05091

8.         Wermers R, Khosla S, Atkinson E, Hodgson S, O”Fallon W , Melton,LJ,III. The rise and fall of primary hyperparathyroidism: a population-based study in Rochester, Minnesota, 1965-1992. Ann Intern Med. 1997; 126: 433-440

9.         AACE/AAES position statement on the diagnosis and management of primary hyperparathyroidism. Endocr Pract. 2005; 11:49-54. doi: 10.4158/EP.11.1.49

10.       Chiavistelli S, Bilezikian J. Does calcium intake influence the development of primary hyperparathyroidism. IBMS BoneKEy. 2013; 10:314. doi:10.1038/bonekey.2013.48

11.       Yeh MW, Ituarte PH, Zhou HC, et al. Incidence and prevalence of primary hyperparathyroidism in a racially mixed population. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:1122–1129. doi: 10.1210/jc.2012-4022.

12.       De Lucia F, Minisola S, Romagnoli E, et al. Effect of gender and geographic location on the expression of primary hyperparathyroidism. J Endocrinol Invest. 2013;36:123–126. doi: 10.3275/8455.

13.       Мокрышева Н.Г. Первичный гиперпаратиреоз. Эпидемиология, клиника, современные принципы диагностики и лечения. – Дисс.докт.мед.наук – М.-2011 – С.253

14.       Мокрышева Н.Г., Рожинская Л.Я., Перетокина Е.В., Ростомян Л.Г., Мирная С.С., Пронин В.С., Маркина Н.В., Шебешева Е.Н., Анциферов М.Б., Дедов И.И. Анализ основных эпидемиологических характеристик первичного гиперпаратиреоза в России (по данным регистра). Проблемы эндокринологии. 2012. Т. 58. № 5. С. 16-20. doi: 10.14341/Probl201258516-20.

Вторичный гиперпаратиреоз код по мкб 10

15.       Silverberg SJ, Walker MD and Bilezikian JP. Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism. J Clin Densitom. 2013; 16(1): 14-21. doi: 10.1210/jc.2014-1413

16.       Silverberg SJ, Clarke BL,  Peacock M, Bandeira F, Boutroy S, Cusano NE, Dempster D, Lewiecki EM, Jian-Min L, Minisola S, Rejnmark L, Silva BC, Walker MD and Bilezikian JP. Current Issues in the Presentation of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism: Proceedings of the Fourth International Workshop. J Clin Endocrinol Metab. Oct;99 (10):3561-9. doi: 10.1210/jc.2014-1413

17.       Acute hypercalcaemia; Society for Endocrinology, 2013.  https://www.endocrinology.org/policy/docs/13-02_EmergencyGuidance-AcuteHypercalcaemia.pdf

https://www.youtube.com/watch?v=ytpressru

18.       Bilezikian JP, Potts JT Jr, Fuleihan G-H, et al. Summary statement from a workshop on asymptomatic primary hyperparathyroidism: a perspective for the 21st century. J Bone Miner Res. 2002;17(Suppl 2):N2-N11. doi: 10.1210/jc.2002-021370

19.       Silverberg SJ, Shane E, Jacobs TP, Siris E, Bilezikian JP. A 10-year prospective study of primary hyperparathyroidism with or without parathyroid surgery [erratum in N Engl J Med. 2000;342:144]. N Engl J Med. 1999;341:1249-1255. doi: 10.1056/NEJM199910213411701

20.       Vestergaard P, Mollerup CL, Frokjaer VG, Christiansen P, Blichert-Toft M, Mosekilde L. Cardiovascular events before and after surgery for primary hyperparathyroidism. World J Surg. 2003;27:216-222. DOI: 10.1007/s00268-002-6541-z

21.       Вороненко И.В. Состояние сердечно-сосудистой системы у женщин с первичным гиперпаратиреозом и динамика выявленных нарушений при лечении основного заболевания. – Дисс.канд.мед.наук – М.-2009.-С.114

22.       Richards ML, Thompson NW. Diabetes mellitus with hyperparathyroidism: another indication for parathyroidectomy? Surgery. 1999;126:1160-1166

23.       Procopio M, Borretta G. Derangement of glucose metabolism in hyperparathyroidism. J Endocrinol Invest. 2003; 26:1136-1142. DOI: 10.1007/BF03345264

Вторичный гиперпаратиреоз код по мкб 10

24.       Priya G, Jyostna VP,  Chamber S, Bal CS et al. Clinical and laboratory profil of primary hyperparathyroidism in India. Postgrad Med J 2008; 84:34-39. doi: 10.1136/pgmj.2007.062653.

25.       Gao P, D’Amour P. Evolution of the parathyroid hormone (PTH) assays. Importance of circulating PTH immunoheterogeneity and of its regulation. Clin Lab. 2005;51:21-9. doi.org/10.11613/BM.2010.027

26.       Cole DE, Webb S, Chan PC. Update on parathyroid hormone: new tests and new challenges for external quality assessment. Clin Biochem. 2007;40:585–590. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2007.03.019

27.       Souberbielle JP, Roth H, Fouque DP. Parathyroid hormone measurement in CKD. Kidney Int. 2010;77:93-100. doi: 10.1038/ki.2009.374

28.       Cavalier E, Plebani M, Delanaye P, Souberbielle JC. Considerations in parathyroid hormone testing. Clin Chem Lab Med. 2015 Nov;53(12):1913-9. doi: 10.1515/cclm-2015-0314

29.       Boudou P1, Ibrahim F, Cormier C, Chabas A, Sarfati E, Souberbielle JC. Third- or second-generation parathyroid hormone assays: a remaining debate in the diagnosis of primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Dec;90(12):6370-2. doi: 10.1210/jc.2005-0715

30.       Carroll MF, Schade DS. A practical approach to hypercalcemia. Am Fam Physician. 2003 May 1;67(9):1959-66.

31.       Rolighed L1, Rejnmark L, Sikjaer T, Heickendorff L, Vestergaard P, Mosekilde L, Christiansen P. J. Vitamin D treatment in primary hyperparathyroidism: a randomized placebo controlled trial. Clin Endocrinol Metab. 2014 Mar;99(3):1072-80. doi: 10.1210/jc.2013-3978.

32.       КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ДЕФИЦИТ ВИТАМИНА D У ВЗРОСЛЫХ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА, Москва 2015

33.       Saliba W, Barnett O, Rennert HS, Lavi I, Rennert G. The Relationship Between Serum 25(OH)D and Parathyroid Hormone Levels. Am J Med. 2011 Dec. 124(12):1165-70. doi: 10.1016/j.amjmed.2011.07.009.

https://www.youtube.com/watch?v=cosamomglavnom

34.       Heaney RP. The vitamin D requirement in health and disease. J Steroid Biochem Molec Biol. 2005;97:13–9. doi: 10.1016/j.jsbmb.2005.06.020

35.       Holick MF. Vitamin D deficiency. N Eng J Med. 2007;357:266–81. doi: 10.1056/NEJMra070553

36.       Grey A, Lucas J, Horne A, Gamble G, Davidson JS, Reid IR. Vitamin D repletion in patients with primary hyperparathyroidism and coexistent vitamin D insufficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90:2122–2126. doi: 10.1210/jc.2004-1772

37.       Whitson BA, Broadie TA. Preoperative ultrasound and nuclear medicine studies improve the accuracy in localization of adenoma in hyperparathyroidism. Surg Today. 2008; 38:222–226. doi: 10.1007/s00595-007-3612-7.

38.       Артемова А.М. Сравнительная оценка методов топической диагностики при первичном гиперпаратиреозе. Тезисы докладов Международного научного форума ” патология паращитовидных желез: современные подходы к диагностике и лечению. Санкт-Петербург, 29-30 мая 2010 г. Стр. 36-37

39.       Johnson NA, Tublin ME, Ogilvie JB. Parathyroid imaging: technique and role in the preoperative evaluation of primary hyperparathyroidism. AJR. 2007; 188:1706 –1715. doi: 10.2214/AJR.06.0938

40.       Civelek AC, Ozalp E, Donovan P, Udelsman R. Prospective evaluation of delayed technetium-99m sestamibi SPECT scintigraphy for preoperative localization of primary hyperparathyroidism. Surgery 2002; 131:149–157. http://dx.doi.org/10.1067/msy.2002.119817

41.       Корнев А.И., Ветшев П.С. и др. Однофотонная эмиссионная компьютерная томография в диагностике и хирургическом лечении первичного гиперпаратиреоза // Материалы 16-го (ХYI) Рос. симпоз. по хирург. эндокринологии. Саранск. 2007. С.121-122.

42.       Паша C.П., Терновой С. К.. Радионуклидная диагностика. Издательство: ГЭОТАР-Медиа, 2008. С. 208

43.       Eslamy HK, Ziessman HA. Parathyroid scintigraphy in patients with primary hyperparathyroidism: 99mTc sestamibi SPECT and SPECT/CT. Radiographics. 2008; 28(5):1461-76. DOI: 10.1148/rg.285075055.

https://www.youtube.com/watch?v=ytdevru

44.       Kasai ET, da Silva JW, Mandarim de Lacerda CA et al. Parathyroid glands: combination of sestamibi-(99m)Tc scintigraphy and ultrasonography for demonstration of hyperplasic parathyroid glands. Rev Esp Med Nucl. 2008;27:8–12. DOI: http://dx.doi.org/10.1148/radiographics.19.3.g99ma10601

Содержание инструкции


Альфакальцидол
Альфакальцидол

Названия

 Русское название: Альфакальцидол.
Английское название: Alfacalcidol.


Латинское название

 Alphacalcidolum ( Alphacalcidoli).


Химическое название

 (1альфа,3бета,5Z,7E)-9,10-Секохолеста-5,7,10(19)-триен-1,3-диол.


Фарм Группа

 • Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани.
• Витамины и витаминоподобные средства.


Увеличить Нозологии

 • E55 Недостаточность витамина D.
• E72,0 Нарушения транспорта аминокислот.
• E83,3,1* Гипофосфатемия.
• E83,5,1* Гипокальциемия.
• F10,2 Синдром алкогольной зависимости.
• K50 Болезнь Крона [регионарный энтерит].
• K59,1 Функциональная диарея.
• K72,9 Печеночная недостаточность неуточненная.
• K74,6 Другой и неуточненный цирроз печени.
• K90 Нарушения всасывания в кишечнике.
• K90,0 Целиакия.
• K90,1 Тропическая спру.
• M81,9 Остеопороз неуточненный.
• M83,9 Остеомаляция у взрослых неуточненная.
• N25,0 Почечная остеодистрофия.
• O25 Недостаточность питания при беременности.
• P92,9 Проблема вскармливания новорожденного неуточненная.
• R17 Неуточненная желтуха.
• R64 Кахексия.
• Z39,1 Помощь и обследование кормящей матери.


Код CAS

 41294-56-8.


Характеристика вещества

 Аналог витамина D3.
Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, легко растворим в этаноле, мало и медленно растворим в подсолнечном и других растительных маслах. Не устойчив по отношению к кислороду воздуха и действию света. Молекулярная масса 400,64.


Фармакодинамика

 Фармакологическое действие – регулирующее кальций-фосфорный обмен.
Восполняет дефицит витамина D3. Играет важную роль в поддержании гомеостаза кальциевого и фосфорного обменов. Природный метаболит 1-альфа, 25-дигидроксивитамина D3 (кальцитриол) — активной формы витамина D, образующейся из витамина D3 в почках. Способствует всасыванию кальция и фосфатов из просвета тонкой кишки, повышает их концентрацию в крови, увеличивает реабсорбцию кальция в почечных канальцах. Уменьшает остеомаляцию и способствует минерализации костной ткани. Снижает содержание в крови паратиреоидного гормона. Обладает антирахитической активностью.
Восстанавливает положительный кальциевый баланс при кальциевой мальабсорбции, снижая интенсивность костной резорбции, что способствует уменьшению частоты развития переломов. При курсовом применении уменьшает костные и мышечные боли, связанные с нарушением фосфорно-кальциевого обмена, улучшает координацию движений.
Начало действия (гиперкальциемического) — через 6 ч, длительность — до 48.
После приема внутрь полностью всасывается в тонком кишечнике. Сmax в плазме достигается через 8–18 Т1/2 из крови — 3 В крови связывается со специфическими альфа-глобулинами и транспортируется в печень, где превращается в активный метаболит — кальцитриол (1,25-дигидроксиколекальциферол). Мéньшая часть метаболизируется в костной ткани. Не метаболизируется в почках (в отличие от природного витамина D), что позволяет назначать при дефиците витамина D у пациентов с почечной недостаточностью (эффект не зависит от гидроксилирования в почках). Продукты биотрансформации выводятся почками и с желчью (примерно в одинаковом соотношении).


Показания к применению

 Гипо- и авитаминоз витамина D (профилактика и лечение). А также состояния повышенной потребности организма в витамине D: остеомаляция. Остеопороз. Остеопатия (в тч после трансплантации почки. На фоне почечной недостаточности). Неполноценное и несбалансированное питание (в тч парентеральное. Вегетарианская диета). Мальабсорбция. Недостаточная инсоляция. Гипокальциемия на фоне гипопаратиреоза. Семейная гипофосфатемия (витамин D-резистентный рахит). Алкоголизм. Печеночная недостаточность. Цирроз печени; синдром Фанкони (наследственный почечный ацидоз с нефрокальцинозом. Поздним рахитом и адипозогенитальной дистрофией); механическая желтуха. Заболевания ЖКТ (глютеновая энтеропатия. Персистирующая диарея. Тропическая спру. Болезнь Крона). Быстрое похудание. Беременность (особенно при никотиновой и лекарственной зависимости. Многоплодная беременность). Период лактации; новорожденные. Находящиеся на грудном вскармливании. При недостаточной инсоляции.


Противопоказания

 Гиперчувствительность, гиперкальциемия, гипервитаминоз D, почечная остеодистрофия с гиперфосфатемией (риск метастатической кальцификации; однако терапию витамином D можно начинать, как только сывороточный уровень фосфата стабилизируется).


Ограничения к использованию

 Атеросклероз, туберкулез легких (активная форма), саркоидоз или другие гранулематозы, сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, нефроуролитиаз в анамнезе, гиперфосфатемия, пожилой возраст (может способствовать развитию атеросклероза), детский возраст.


Применение при беременности и кормлении грудью

 В экспериментах на животных показано, что кальцитриол в дозах, в 4–15 раз превышающих рекомендуемые дозы для человека, обладает тератогенным действием.
При беременности и лактации возможно, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка. Гиперкальциемия у матери (связанная с длительной передозировкой витамина D во время беременности) может вызвать у плода повышение чувствительности к витамину D, подавление функции паращитовидной железы, синдром специфической эльфоподобной внешности, задержку умственного развития, аортальный стеноз.
 Категория действия на плод по FDA. C.
Небольшие количества проникают в грудное молоко. В период грудного вскармливания с осторожностью применять системно в больших дозах, тд; возможна гиперкальциемия у младенцев.
Новорожденные, находящиеся на грудном вскармливании, особенно рожденные женщинами с темной кожей и/или получавшие недостаточную инсоляцию, имеют высокий риск возникновения дефицита витамина D.


Взаимодействие

 При одновременном применении с препаратами наперстянки повышается риск развития нарушений сердечного ритма. Индукторы микросомальных ферментов печени (противосудорожные средства, в тч фенитоин, барбитураты и тд;) повышают метаболизм альфакальцидола, ингибиторы — снижают (возможно изменение его эффективности). Колестирамин, колестипол, сукральфат, антациды, препараты альбумина, минеральное масло — уменьшают всасывание альфакальцидола. При совместном использовании с антацидами или слабительными, содержащими магний, повышается риск развития гипералюминемии и/или гипермагниемии; при применении с тиазидными диуретиками, препаратами кальция, ЛС, содержащими витамин D и его производные — риск развития гиперкальциемии. Возможно совместное применение с эстрогенами и антирезорбтивными препаратами разных групп при лечении остеопороза.
Токсическое действие ослабляют витамин А, токоферол, аскорбиновая кислота, пантотеновая кислота, тиамин, рибофлавин. Кальцитонин, производные этидроновой и памидроновой кислот, глюкокортикоиды снижают эффект. Альфакальцидол увеличивает абсорбцию фосфорсодержащих ЛС и риск возникновения гиперфосфатемии.


Передозировка

 Симптомы гипервитаминоза витамина D. Ранние. Обусловленные гиперкальциемией. — боль в костях. Запор. Диарея. Сонливость. Сухость во рту. Головная боль. Полидипсия. Поллакиурия/никтурия. Полиурия. Нерегулярное сердцебиение. Снижение аппетита. Металлический привкус во рту. Мышечная боль. Тошнота или рвота. Зуд. Необычная усталость или слабость. Поздние симптомы гипервитаминоза D. Обусловленные гиперкальциемией: боль в костях. Помутнение мочи (появление в моче гиалиновых цилиндров. Протеинурия. Лейкоцитурия). Конъюнктивит. Снижение либидо. Эктопическая кальцификация. Повышение температуры тела. Повышение давления. Повышенная чувствительность глаз к свету или раздражение глаз. Зуд кожи. Сонливость. Снижение аппетита. Мышечная боль. Тошнота или рвота и панкреатит (выраженная боль в области желудка). Психоз (изменения психики и настроения). Ринорея. Снижение массы тела. Симптомы хронической интоксикации витамином D: кальциноз мягких тканей. Почек. Легких. Кровеносных сосудов. Артериальная гипертензия. Почечная и сердечно-сосудистая недостаточность вплоть до летального исхода (эти эффекты чаще возникают при присоединении к гиперкальциемии гиперфосфатемии). Нарушение роста у детей.
 Лечение. Отмена препарата. В ранние сроки острой передозировки — промывание желудка. Прием минерального масла (способствует уменьшению всасывания и увеличению выведения с фекалиями); в тяжелых случаях может потребоваться проведение поддерживающих лечебных мероприятий — гидратации с введением инфузионных солевых растворов (форсированного диуреза). Петлевых диуретиков. Глюкокортикоидов. Бифосфонатов. Кальцитонина и гемодиализа с применением растворов с низким содержанием кальция.


Способ применения и дозы

 Внутрь, в/в.


Меры предосторожности применения

 В процессе лечения необходим постоянный контроль концентрации Ca2 и фосфатов в крови (в начале лечения — 1–2 раза в неделю, при достижении оптимальной эффективной дозы рекомендуется контролировать содержание Ca2 в плазме каждые 3–5 нед, концентрацию Ca2 в моче — каждые 1–3 мес), а также активности ЩФ (при хронической почечной недостаточности — еженедельно). При хронической почечной недостаточности требуется предварительная коррекция гиперфосфатемии. При нормализации содержания ЩФ в плазме необходимо соответствующее снижение дозы (во избежание развития гиперкальциемии).
Риск развития гиперкальциемии зависит от таких факторов, как степень деминерализации, функция почек и доза препарата. Гиперкальциемия развивается в том случае, если дозу альфакальцидола не снижают при появлении биохимических признаков нормализации структуры кости (например при нормализации уровня ЩФ в сыворотке). Следует избегать длительной гиперкальциемии, особенно при хронической почечной недостаточности. Больным с почечной остеодистрофией альфакальцидол может назначаться в комбинации со средствами, связывающими фосфаты, с целью предотвращения гиперфосфатемии.
Раствор для инъекций следует с осторожностью применять у недоношенных новорожденных.
В случае развития гиперкальциурии прием препарата прекращают, затем назначают в уменьшенных дозах. Не следует назначать одновременно с другими ЛС, содержащими витамин D или его производные. Следует иметь в виду, что чувствительность к витамину D у разных пациентов индивидуальна и у некоторых пациентов прием даже терапевтических доз может вызвать явления гипервитаминоза. Чувствительность новорожденных к витамину D может быть различной, некоторые из них могут быть чувствительными даже к очень низким дозам. У детей, получающих витамин D в течение длительного периода времени, повышается риск возникновения задержки роста. Для профилактики гиповитаминоза D наиболее предпочтительно сбалансированное питание. В пожилом возрасте потребность в витамине D может возрастать вследствие уменьшения абсорбции витамина D, уменьшения времени инсоляции, возрастания частоты возникновения почечной недостаточности.


Парикальцитол
Парикальцитол

Названия

 Русское название: Парикальцитол.
Английское название: Paricalcitol.


Латинское название

 Paricalcitolum ( Paricalcitoli).


Химическое название

 (1R,3R,7E,17β)-17-[(1R,2E,4S)-5-гидрокси-1,4,5-триметилгекс-2-ен-1-ил]-9,10-секоэстра-5,7-диен-1,3-диол.


Увеличить Нозологии

 • E21,1 Вторичный гиперпаратиреоз, не классифицированный в других рубриках.
• N18 Хроническая почечная недостаточность.
• N18,0 Терминальная стадия поражения почек.
• Z49 Помощь, включающая диализ.


Код CAS

 131918-61-1.


Характеристика вещества

 Синтетический аналог витамина D, в структуре которого имеются модификации боковой цепи (D2) и кольца А (19-нор).


Фармакодинамика

 Фармакологическое действие – D-витаминоподобное.
 Фармакодинамика.
Селективно активирует рецепторы витамина D (РВД) в паращитовидных железах без активации РВД в кишечнике и менее активно влияет на резорбцию костной ткани. Парикальцитол также активирует кальцийчувствительные рецепторы в паращитовидных железах, вследствие чего уменьшает концентрацию паратиреоидного гормона (ПТГ) путем ингибирования паратиреоидной пролиферации и уменьшения синтеза и секреции ПТГ. Парикальцитол оказывает минимальное воздействие на концентрацию кальция и фосфора, может прямо воздействовать на клетки костной ткани, поддерживая объем костной ткани и улучшая минерализацию костной ткани. Коррекция патологического содержания ПТГ и нормализация гомеостаза кальция и фосфора может предотвращать и (или) лечить заболевания костной ткани, связанные с нарушением ее метаболизма вследствие хронической болезни почек.
 Клиническая эффективность.
 Хроническая болезнь почек 3-й и 4-й стадии. Первичная конечная точка эффективности, подразумевавшая по крайней мере два последовательных снижения концентрации интактного ПТГ (иПТГ) 30% по сравнению с исходным значением, была достигнута у 91% пациентов, получавших парикальцитол, и у 13% пациентов в группе плацебо (рMDRD) и повышение концентрации креатинина в сыворотке крови у пациентов, получавших парикальцитол по сравнению с группой плацебо не обнаружено. У достоверно большего количества пациентов, получавших парикальцитол, было отмечено уменьшение содержания белка в моче на основании результатов полуколичественного анализа по сравнению с пациентами в группе плацебо.
 Хроническая болезнь почек 5-й стадии. Первичная конечная точка эффективности, подразумевавшая по крайней мере два последовательных снижения концентрации иПТГ.
 Применение у детей. Безопасность и эффективность парикальцитола при в/в введении изучались в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 12 нед, которое включало 29 детей в возрасте 5–19 лет с терминальной стадией почечной недостаточности, находившихся на гемодиализе. Шесть наиболее молодых пациентов, получавших парикальцитол в этом исследовании, были в возрасте 5–12 лет. Начальная доза составляла 0,04 мкг/кг 3 раза в неделю при исходной концентрации иПТГ 500 пг/мл соответственно. Дозу корректировали на 0,04 мкг/кг в зависимости от сывороточной концентрации иПТГ, кальция и произведения Сa×Р. Исследование завершили 67% пациентов, получавших парикальцитол, и 14% пациентов в группе плацебо. У 60% пациентов в группе, получавшей парикальцитол, были зарегистрированы 2 последовательных снижения концентрации иПТГ на 30% от исходного значения по сравнению с 21% пациентов в группе плацебо. В группе плацебо 71% пациентов прекратили исследование вследствие чрезмерного повышения концентрации иПТГ. Ни у одного из участников в группе, получавшей парикальцитол, или группе плацебо не развилась гиперкальциемия. Данных для пациентов в возрасте до 5 лет не получено.


Фармакокинетика

 Для приема внутрь.
 Всасывание. Парикальцитол обладает хорошей всасываемостью из ЖКТ. У здоровых добровольцев при приеме парикальцитола перорально в дозе 0,24 мкг/кг абсолютная биодоступность в среднем составляла около 72%, Cmax — 0,63 нг/мл (1,512 пкмоль/мл), Tmax — 3 ч, AUC0–∞ — 5,25 нг·ч/мл (12,6 пкмоль·ч/мл). Средняя абсолютная биодоступность парикальцитола у больных на гемодиализе и перитонеальном диализе составляет 79 и 86% соответственно с верхней границей 95% ДИ, равной 93 и 112% соответственно. Исследование влияния пищи на абсорбцию парикальцитола у здоровых добровольцев показало, что Сmax и AUC0–∞ не изменяются при применении парикальцитола с жирной пищей по сравнению с применением натощак. Таким образом, прием парикальцитола может осуществляться вне зависимости от приема пищи.
У здоровых добровольцев Сmax и AUC0–∞ парикальцитола пропорционально возрастают при его применении в дозах от 0,06 до 0,48 мкг/кг. При многократном применении каждый день или 3 раза в неделю у здоровых добровольцев Css достигалась в течение 7 дней, не изменяясь в течение долгого времени.
 Распределение. Связывание парикальцитола с белками плазмы крови составляет 99%. Отношение концентрации парикальцитола в клетках крови к концентрации в плазме составляло в среднем 0,54 в диапазоне концентраций от 0,01 до 10 нг/мл (0,024–24 пкмоль/мл), что указывает на очень небольшую степень связывания с клетками крови. У здоровых добровольцев после применения парикальцитола в дозе 0,24 мкг/кг Vd составлял 34 л.
 Метаболизм. Метаболизм изучался с помощью радиоактивно-меченного парикальцитола. После перорального применения в дозе 0,48 мкг/кг парикальцитол метаболизируется в значительной степени. Только 2% от принятой дозы выводится через кишечник в неизмененном виде, в моче парикальцитол не обнаруживается. Приблизительно 70% метаболитов выводится через кишечник и 18% через почки. Системная экспозиция представлена, в основном, парикальцитолом. В плазме определяются два второстепенных метаболита, один из них определен как 24(R)-гидроксипарикальцитол, в то время как другой не идентифицирован. 24(R)-гидроксипарикальцитол менее активен, чем парикальцитол, в отношении подавления ПТГ. Низкая активность активного метаболита определена в доклинической модели (на крысах). Данные исследований in vitro позволяют предположить, что парикальцитол метаболизируется многочисленными печеночными и внепеченочными изоферментами, включая митохондриальный CYP24, а также CYP3A4 и UGT1A4. Идентифицированные метаболиты включают в себя продукт 24(R)-гидроксилирования, а также продукты 24,26- и 24,28-дигидроксилирования и прямого глюкуронирования.
 Выведение. Парикальцитол выводится главным образом за счет гепатобилиарной экскреции. У здоровых добровольцев средний T1/2 парикальцитола составляет от 5 до 7 ч при применении в дозе от 0,06 до 0,48 мкг/кг.
 Особые группы пациентов.
 Возраст. Фармакокинетика парикальцитола не изучалась у пациентов в возрасте 65 лет и старше.
Фармакокинетика парикальцитола не изучалась у пациентов в возрасте до 18 лет.
Пол. Фармакокинетика парикальцитола при однократном применении в дозе от 0,06 до 0,48 мкг/кг не зависит от пола.
 Нарушение функции печени. Распределение парикальцитола (0,24 мкг/кг) у больных с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени (по классификации Чайлд-Пью) было сравнимо с распределением парикальцитола у здоровых добровольцев.
Фармакокинетика несвязанного парикальцитола была одинаковой у больных с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени. Коррекция дозы у больных с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени не требуется. Фармакокинетика парикальцитола у больных с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалась.
 Нарушение функции почек. При многократном применении парикальцитола 1 раз в день у больных с хронической болезнью почек 4-й стадии AUC была несколько ниже, чем после однократного применения.
Средний Vd парикальцитола у пациентов с хронической болезнью почек 3-й стадии после применения в дозе 4 мкг и пациентов с хронической болезнью почек 4-й стадии после применения в дозе 3 мкг составляет 44–46 л. Фармакокинетический профиль при пероральном применении парикальцитола у больных с хронической болезнью почек 5-й стадии, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, сопоставим с таковым у пациентов с хронической болезнью почек 3-й и 4-й стадии. Таким образом, специальная коррекция дозы не требуется.
Фармакокинетика парикальцитола при пероральном применении была исследована у пациентов с хронической болезнью почек 3-й и 4-й стадии. После применения 4 мкг парикальцитола у больных с хронической болезнью почек 3-й стадии средний T1/2 составил 17 Средний T1/2 парикальцитола у пациентов с хронической болезнью почек 4-й стадии при его применении в дозе 3 мкг составил 20 Степень кумуляции парикальцитола соответствовала периоду полувыведения и кратности применения. Проведение гемодиализа не оказывало влияние на скорость выведения парикальцитола.
Фармакокинетические параметры парикальцитола у пациентов с хронической болезнью почек 3-й и 4-й стадии приведены ниже.
Здоровые добровольцы (N=25): доза — 0,24 мкг/кг; клиренс (CL/F) — 3,6±1 л/ч, T1/2 — 5,9±2,8 ч, несвязанная с плазмой фракция (fu), % — 0,06±0,01.
Пациенты с хронической болезнью почек 3-й стадии (N=15): доза — 0,047 мкг/кг; клиренс (CL/F) — 1,77±0,5 л/ч, T1/2 — 16,8±2,65 ч, несвязанная с плазмой фракция (fu), % — 0,06±0,01.
Пациенты с хронической болезнью почек 4-й стадии (N=14): доза — 0,036 мкг/кг; клиренс (CL/F) — 1,52±0,36 л/ч, T1/2 — 19,7±7,2 ч, несвязанная с плазмой фракция (fu), % — 0,07±0,02.
Пациенты с хронической болезнью почек 3-й стадии, находящиеся на диализе (N=14): доза — 0,24 мкг/кг; клиренс (CL/F) — 1,8±0,8 л/ч, T1/2 — 13,9±5,1 ч, несвязанная с плазмой фракция (fu), % — 0,09±0,04.
Пациенты с хронической болезнью почек 3-й стадии, находящиеся на перитонеальном диализе (N=8): доза — 0,24 мкг/кг; клиренс (CL/F) — 1,8±0,8 л/ч, T1/2 — 17,7±9,6 ч, несвязанная с плазмой фракция (fu), % — 0,13±0,08.
Измерено при концентрации парикальцитола 15 нмоль.
 Для в/в введения.
В течение 2 ч после введения в/в в виде болюса в дозах от 0,04 до 0,24 мкг/кг концентрация парикальцитола быстро снижается, однако в последующем концентрация снижается линейно со средним T1/2 около 15 При повторном применении парикальцитола признаков кумуляции не отмечается.
 Распределение. Парикальцитол активно связывается с белками плазмы (99%). У здоровых людей Vss составляет около 23,8 л. У больных хроническими заболеваниями почек 5-й стадии, получавших лечение гемодиализом или перитонеальным диализом, Vd парикальцитола в дозе 0,24 мкг/кг составляет в среднем 31–35 л. Фармакокинетику парикальцитола изучали у больных хронической почечной недостаточностью, получавших лечение гемодиализом.
 Метаболизм. В моче и кале определяются несколько метаболитов препарата. В моче неизмененный парикальцитол не обнаружен. Парикальцитол метаболизируется под действием многочисленных печеночных и непеченочных ферментов, включая митохондриальный CYP24, а также CYP3A4 и UGT1A4. Идентифицированные метаболиты включают в себя продукты 24(R)-гидроксилирования (в плазме находится в низких концентрациях), а также 24,26- и 24,28-дигидроксилирования и прямого глюкуронирования. Парикальцитол не оказывает ингибирующее действие на CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A в концентрациях до 50 нмолей (21 нг/мл). При сходных концентрациях парикальцитола активность CYP2B6, CYP2C9 и CYP3A4 увеличивается менее чем в 2 раза.
 Выведение. Парикальцитол выводится путем экскреции с желчью. У здоровых людей примерно 63% парикальцитола выводится через кишечник и 19% — почками. T1/2 парикальцитола в дозах от 0,04 до 0,16 мкг/кг у здоровых добровольцев составляет в среднем 5–7.
 Особые группы пациентов.
 Возраст. Фармакокинетика парикальцитола у людей в возрасте старше 65 лет не изучалась.
Фармакокинетика парикальцитола у детей и подростков в возрасте менее 18 лет не изучалась.
Пол. Фармакокинетика парикальцитола не зависит от пола.
 Нарушение функции печени. Фармакокинетику парикальцитола (0,24 мкг/кг) сравнивали у больных с легким и умеренным нарушением функции печени (по классификации Чайлд-Пью) и здоровых людей. Фармакокинетика несвязанного парикальцитола была сходной в этих группах пациентов.
Коррекция дозы у больных с легким или умеренным нарушением функции печени не требуется. Фармакокинетика парикальцитола у больных с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.
 Нарушение функции почек. Фармакокинетику парикальцитола изучали у больных хроническими заболеваниями почек 5-й стадии, получавших лечение гемодиализом или перитонеальным диализом. Гемодиализ не оказывал существенное влияние на выведение парикальцитола. Однако у больных хроническими заболеваниями почек 5-й стадии выявили снижение клиренса и увеличение T1/2 по сравнению со здоровыми людьми.


Показания к применению

 Профилактика и лечение вторичного гиперпаратиреоза, развивающегося при хронической болезни почек 3-й и 4-й стадии, а также у пациентов с хронической болезнью почек 5-й стадии, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе.


Противопоказания

 Гиперчувствительность; симптомы интоксикации витамином D; гиперкальциемия; совместное применение с фосфатами или производными витамина D; возраст до 18 лет (клинические исследования не проводились); совместное применение с алюминийсодержащими препаратами (например антацидами. Фосфатсвязывающими препаратами) на постоянной основе и магнийсодержащими ЛС (например антацидами).
Для в/в введения дополнительно — одновременное применение с тиазидными диуретиками.


Ограничения к использованию

 Совместное применение с сердечными гликозидами, кетоконазолом и другими сильными ингибиторами CYP3A4.


Применение при беременности и кормлении грудью

 Категория действия на плод по FDA. C.
Недостаточно данных о применении парикальцитола у беременных женщин. Данные полученные в исследованиях, проведенных на животных, показывают, что парикальцитол вызывает репродуктивную токсичность и способен проникать через ГПБ. Парикальцитол следует применять при беременности только в случае необходимости и в том случае, если потенциальная польза для матери оправдывает возможный риск для плода.
Данные полученные в исследованиях, проведенных на животных, показывают, что парикальцитол выделяется с грудным молоком. Сведений о выведении парикальцитола с грудным молоком у женщин нет.
При необходимости применения парикальцитола грудное вскармливание необходимо прекратить. Возможно продолжать грудное вскармливание с отказом от приема парикальцитола, при этом необходимо учитывать пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии парикальцитолом для матери.


Побочные эффекты

 Побочные реакции, как клинические, так и лабораторные, связь которых с применением парикальцитола можно было бы охарактеризовать по крайней мере как возможную, представлены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой развития. Побочные реакции приведены ниже с указанием частоты (очень часто ≥1/10; часто ≥1/100, но.
 Пациенты с хронической болезнью почек 3-й и 4-й стадии.
При применении парикальцитола наиболее частой побочной реакцией была сыпь (у 2% пациентов).
Безопасность парикальцитола была оценена в трех 24-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых клинических исследованиях с участием 220 пациентов с хронической болезнью почек 3-й и 4-й стадии. В данных исследованиях не наблюдалось никаких статистически значимых различий между группой плацебо и группой. Получавшей парикальцитол. В частоте возникновения гиперкальциемии (парикальцитол — 2/106. 2% по сравнению с плацебо — 0/111. 0%) или повышенной концентрации соединений кальция и фосфора (парикальцитол — 13/106. 12% по сравнению с плацебо — 7/111. 6%).
Доля пациентов, досрочно исключенных из исследования из-за побочных реакций, составила 6% для группы, получавшей парикальцитол, и 4% для группы плацебо. Это различие не является статистически значимым.
Побочные реакции у пациентов с хронической болезнью почек 3-й и 4-й стадии, описанные в клинических исследованиях, приведены ниже.
 Со стороны иммунной системы. Нечасто – гиперчувствительность.
 Со стороны нервной системы. Нечасто – головокружение, дисгевзия.
 Со стороны ЖКТ. Часто – неприятные ощущения в области живота; нечасто – запор, сухость слизистой оболочки рта.
 Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто – сыпь; нечасто – кожный зуд, крапивница.
 Со стороны скелетно. Мышечной и соединительной ткани – нечасто – мышечные спазмы.
 Лабораторные и инструментальные данные. Нечасто – отклонение от нормы активности печеночных ферментов.
 Пациенты с хронической болезнью почек 5-й стадии.
При применении парикальцитола в клинических исследованиях не было отмечено статистически значимых или клинически существенных различий в типах и частоте возникновения побочных реакций между группой, получавшей парикальцитол, и группой плацебо. Доля пациентов, досрочно исключенных из исследования из-за побочных реакций, составила 7% для группы, получавшей парикальцитол, и 7% для группы плацебо.
Побочные реакции у пациентов с хронической болезнью почек 5-й стадии, описанные в клинических исследованиях, приведены ниже.
 Со стороны ЖКТ. Часто – диарея, ГЭРБ.
 Со стороны обмена веществ и нарушение питания. Часто – гиперкальциемия, гипокальциемия, сниженный аппетит.
 Со стороны нервной системы. Часто – головокружение.
 Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто – акне.
 Со стороны половых органов и молочной железы. Часто – болезненность молочных желез.
 Постмаркетинговые данные и данные клинических исследований при в/в введении.
 Лабораторные и инструментальные данные. Часто – увеличение произведения Са×Р; нечасто – увеличенное время кровотечения. Увеличение концентрации АСТ. Отклонение от нормы данных лабораторных исследований. Снижение массы тела. Увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови (у преддиализных пациентов).
 Со стороны сердца. Нечасто – остановка сердца, аритмия, трепетание предсердий.
 Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто – анемия, лейкопения, лимфаденопатия.
 Со стороны обмена веществ и питания. Часто – гиперкальциемия, гиперфосфатемия; нечасто – гиперкалиемия, гипокальциемия, анорексия.
 Со стороны нервной системы. Часто – головная боль, дисгевзия; нечасто – кома, инсульт, преходящее ишемическое нарушение мозгового кровообращения, обморок, миоклония, гипестезия, парестезия, головокружение.
 Со стороны органа зрения. Нечасто – глаукома, конъюнктивит.
 Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто – нарушения со стороны органа слуха.
 Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто – отек легких, астма, одышка, носовое кровотечение, кашель.
 Со стороны ЖКТ. Нечасто – ректальное кровотечение. Колит. Диарея. Гастрит. Диспепсия. Дисфагия. Боль в области живота. Запор. Тошнота. Рвота. Сухость слизистой оболочки рта. Другие нарушения со стороны ЖКТ; частота неизвестна — кровотечение из ЖКТ.
 Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто – зуд; нечасто – буллезный дерматит, алопеция, гирсутизм, сыпь, гипергидроз.
 Со стороны скелетно. Мышечной и соединительной ткани – нечасто – артралгия, тугоподвижность суставов, боль в спине, мышечные судороги, боль в мышцах.
 Со стороны эндокринной системы. Часто – гипопаратиреоз; нечасто – гиперпаратиреоз.
 Инфекционные и паразитарные заболевания. Нечасто – сепсис, пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, фарингит, назофарингит, вагинальные инфекции, грипп.
 Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто — рак молочной железы.
 Со стороны сосудов. Нечасто – повышение/снижение АД.
 Общие расстройства и нарушения в месте введения. Нечасто – нарушение походки. Отеки. Периферические отеки. Боль. Боль в месте инъекции. Лихорадка. Боль в области грудной клетки. Обострение основного заболевания. Слабость. Чувство дискомфорта. Чувство жажды.
 Со стороны иммунной системы. Нечасто – гиперчувствительность; частота неизвестна – отек гортани, отек Квинке, крапивница.
 Со стороны половых органов и молочной железы. Нечасто – боль в молочных железах, эректильная дисфункция.
 Со стороны психики. Нечасто – спутанность сознания, делирий, деперсонализация, ажитация, бессонница, повышенная возбудимость.
Ниже приведены побочные реакции, частота которых неизвестна.
 Со стороны иммунной системы. Аллергические реакции, крапивница, отек Квинке и отек гортани.
 Со стороны обмена веществ и питания. Гиперкальциемия.
 Лабораторные и инструментальные данные. Увеличение значения Са×Р (увеличение обусловлено повышением концентрации Са), увеличение концентрации креатинина в крови.


Взаимодействие

 Известно, что кетоконазол является неспецифическим ингибитором нескольких изоферментов цитохрома Р450. Имеющиеся данные, полученные в исследованиях in vivo и in vitro, дают основания полагать, что кетоконазол может взаимодействовать с ферментами, которые отвечают за метаболизм парикальцитола и других аналогов витамина D. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении парикальцитола с кетоконазолом. Влияние многократного приема кетоконазола при назначении в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней на фармакокинетику парикальцитола при пероральном приеме изучали у здоровых добровольцев. Сmax парикальцитола практически не изменялась, но AUC0–inf при назначении кетоконазола увеличивалась приблизительно в 2 раза. Средний T1/2 парикальцитола при назначении кетоконазола составлял 17 ч по сравнению с 9,8 ч при назначении парикальцитола без кетоконазола. Результаты этого исследования показывают, что после перорального или в/в введения парикальцитола максимальная AUCinf парикальцитола в результате лекарственного взаимодействия с кетоконазолом, вероятно, увеличивается не более чем в 2 раза.
Специальных исследований лекарственных взаимодействий не проводилось. Токсичность сердечных гликозидов усиливается при гиперкальциемии (любой этиологии), поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном назначении сердечных гликозидов с парикальцитолом.
Не следует назначать ЛС, связанные с фосфором или витамином D, одновременно с парикальцитолом вследствие повышенного риска развития гиперкальциемии и увеличения произведения Са×Р.
Высокие дозы кальцийсодержащих ЛС или тиазидных диуретиков могут повысить риск развития гиперкальциемии.
Не следует назначать магнийсодержащие ЛС (например антациды) одновременно с ЛС, содержащими витамин D, вследствие риска развития гипермагниемии.
ЛС, содержащие алюминий (например антациды, ЛС, связывающие фосфаты) не следует длительно назначать одновременно с ЛС, содержащими витамин D, вследствие возможного увеличения концентрации алюминия в крови и токсического действия алюминия на костную ткань.
ЛС, которые ухудшают всасывание в кишечнике жирорастворимых витаминов, такие как колестирамин, могут нарушать всасывание парикальцитола при пероральном введении.


Передозировка

 Передозировка парикальцитола может вызвать гиперкальциемию, гиперкальциурию и гиперфосфатемию, а также выраженное снижение секреции ПТГ. Потребление больших количеств кальция и фосфора одновременно с применением парикальцитола может привести к сходным нарушениям.
Лечение острой случайной передозировки парикальцитола требует неотложной помощи. Если факт передозировки выявлен через сравнительно небольшое время, можно вызвать рвоту или провести промывание желудка, что будет способствовать предотвращению дальнейшего всасывания парикальцитола. Если предполагается, что парикальцитол уже прошел через желудок, то его скорейшему выведению из кишечника может способствовать прием вазелинового масла. Необходимо контролировать сывороточную концентрацию электролитов (в особенности кальция), скорость выведения кальция через почки и оценить изменения на ЭКГ, которые могут быть связаны с гиперкальциемией. Такой мониторинг имеет очень важное значение у больных, получающих сердечные гликозиды. Прекращение потребления пищевых добавок, содержащих кальций, и соблюдение диеты с низким содержанием кальция также показаны при случайной передозировке парикальцитола. Так как парикальцитол обладает относительно короткой продолжительностью фармакологического действия, выполнение дальнейших действий как правило не требуется. Для лечения тяжелой гиперкальциемии возможно использование таких ЛС, как соли фосфорных кислот и ГКС; также возможно проведение форсированного диуреза. Парикальцитол существенно не выводится при диализе.
Признаки и симптомы интоксикации витамином D, связанные с гиперкальциемией включают в себя:
· ранние — слабость. Головная боль. Сонливость. Тошнота. Рвота. Сухость слизистой оболочки рта. Запор. Боли в мышцах. Боли в костях и металлический привкус во рту. Анорексия. Боль в животе. Неприятные ощущения в эпигастральной области;
· поздние — анорексия. Потеря массы тела. Конъюнктивит (кальцинирующий). Панкреатит. Светобоязнь. Ринорея. Зуд. Гипертермия. Снижение полового влечения. Повышенная концентрация азота мочевины крови. Гиперхолестеринемия. Повышенная концентрация ACT и AЛT. Эктопическая кальцификация. Повышение АД. Сердечная аритмия. Сонливость и редко — психоз. Были зарегистрированы случаи передозировки с летальным исходом.


Меры предосторожности применения

 Чрезмерное подавление секреции ПТГ может привести к повышению сывороточной концентрации кальция и снижению обменных процессов в костной ткани. При снижении ПТГ ниже нормы возможно развитие адинамической болезни кости — патологическое состояние с низким костным обменом. Для достижения соответствующих физиологических показателей необходимы контроль за состоянием пациента и индивидуальный подбор дозы парикальцитола.
Хроническая гиперкальциемия может привести к генерализованному кальцинозу сосудов и кальцинозу других мягких тканей.
В случае развития клинически значимой гиперкальциемии у пациента, принимающего парикальцитол совместно с кальцийсодержащими фосфатсвязывающими ЛС, доза последних должна быть снижена, или применение данного ЛС должно быть временно отменено.
Токсичность сердечных гликозидов усиливается при гиперкальциемии. Сердечные гликозиды следует применять с осторожностью при совместном применении с парикальцитолом.
Следует проявлять осторожность при совместном применении парикальцитола с кетоконазолом.
 Лабораторные исследования.
При начальном подборе дозы или любом ее изменении следует определять сывороточные концентрации кальция, фосфора, сывороточную или плазменную концентрацию иПТГ по крайней мере каждые 2 нед в течение 3 мес после начала лечения или после изменения дозы парикальцитола, затем каждый месяц в течение 3 мес, затем каждые 3 мес.
У пациентов на преддиализном этапе, парикальцитол, как и другие активаторы рецепторов витамина D, может увеличивать концентрацию креатинина в сыворотке крови (и следовательно уменьшать расчетную СКФ) без изменения истинной СКФ.
 Применение у детей. Эффективность и безопасность парикальцитола для приема внутрь у детей не изучалась. Опыт парентерального применения парикальцитола у детей и подростков в возрасте менее 18 лет ограничен.
 Применение у пожилых людей. Не было выявлено различий эффективности или безопасности у больных в возрасте 65 лет и старше.
 Влияние на способность к вождению автотранспорта и работу с механизмами. Данных по влиянию парикальцитола на способность к управлению автомобилем и работу с механизмами нет. Однако, тд; возможно возникновение таких побочных явлений, как головокружение, обморок и тд;, рекомендуется во время терапии парикальцитолом воздержаться от управления автомобилем и занятий другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Термины и определения

Гиперпаратиреоидная остеодистрофия (болезнь Энгеля — Реклингхаузена, генерализованная болезнь Реклингхаузена, фиброзная кистевидная остеодистрофия) – заболевание скелета, вызванное гиперфункцией ОЩЖ и проявляющееся патологическими переломами, деформацией скелета с формированием кист (бурых опухолей).

Гиперпаратиреоз – эндокринное заболевание, в основе которой лежит избыточная продукция паратгормона (ПТГ) околощитовидными железами (ОЩЖ).

Первичный гиперпаратиреоз – эндокринное заболевание, характеризующееся избыточной секрецией ПТГ при верхне-нормальном или повышенном уровне кальция крови вследствие первичной патологии ОЩЖ.

Вторичный гиперпаратиреоз – увеличение функциональной активности и размеров ОЩЖ при длительно сниженном уровне кальция (гипокальциемия) и повышенном уровне фосфора (гиперфосфатемия) в крови.

Третичный гиперпаратиреоз – развитие аденомы ОЩЖ и увеличение выработки ПТГ в условиях длительного существования вторичного гиперпаратиреоза.

Нефрокальциноз – диффузное отложение солей кальция в ткани почек, сопровождающееся воспалительно-склеротическими изменениями и почечной недостаточностью, при этом усиленный приток кальция к почкам сопровождается накоплением его внутри клеток почечного эпителия.

Нефролитиаз – наличие камней (конкрементов) в чашечно-лоханочной системе почки.

Легкая гиперкальциемия – повышение общего кальция до 3,0 ммоль/л, ионизи­рованный кальций менее 1,5 ммоль/л.- риск гиперкальциемического криза маловероятен.

Вторичный гиперпаратиреоз код по мкб 10

Умеренная гиперкальциемия – повышение общего кальция от 3,0 до 3,5 ммоль/л, ионизированный кальций – 1,5 – 1,8 ммоль/л, умеренное повышение риска гиперкальциемического криза

Тяжелая гиперкальциемия – повышение общего кальция более 3,5 ммоль/л, ионизированный кальций более 1,8 ммоль/л, высокий риск гиперкальциемического криза [17].

Псевдогиперкальциемия – повышение уровня общего кальция крови за счет гиперальбуминемии в результате выраженной дегидратации либо при миеломной болезни. Уровень ионизированного кальция капиллярной крови остается нормальным.

Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) – эндокринное заболевание, характеризующееся избыточной секрецией паратиреоидного гормона (ПТГ) при верхне-нормальном или повышенном уровне кальция крови вследствие первичной патологии околощитовидных желез (ОЩЖ). ПГПТ проявляется многосимптомной клинической картиной, вовлекающей в патологический процесс различные органы и системы, что приводит к существенному снижению качества жизни, инвалидизации пациентов, повышенному риску преждевременной смерти.

Приложение В. Информация для пациентов

Гиперпаратиреоз (генерализованная фиброзная остеодистрофия, болезнь Реклингхаузена) – заболевание, обусловленное гиперфункцией околощитовидных желез.

Кальций и фосфор являются основным материалом для формирования костей скелета, кальций участвует в сокращении мышц, регуляции ритма сердца и многих других процессах.

Вторичный гиперпаратиреоз код по мкб 10

ПТГ – паратиреоидный гормон, регулирует обмен кальция и фосфора. Он вырабатывается в околощитовидных железах, которые расположены по задней поверхности щитовидной железы.

https://www.youtube.com/watch?v=ytcopyrightru

При патологических состояниях стойкое повышение уровня ПТГ называется гиперпаратиреозом, который бывает первичным (ПГПТ), вторичным (ВГПТ) и третичным (ТГПТ).

Кому необходимо исследование уровня кальция в крови?

• Всем пациентам с мочекаменной болезнью;

• Всем женщинам и мужчинам с диагностированным остеопорозом независимо от возраста;

• Пациентам с низкотравматичными переломами в анамнезе;

• Пациентам с развившимися деформациями костей;

• Пациентам с подозрениями на опухоли костей;

• Пациентам с выраженной общей и мышечной слабостью;

Яндекс.Метрика

• Пациентам с множественными неспецифическими жалобами на жажду, учащенным мочеиспусканием, болями в костях, сниженным настроением, общей и мышечной слабостью;

• Пациентам с частыми диспепсическими жалобами: рвота, диарея;

https://www.youtube.com/watch?v=ytaboutru

• Пациентам с судорогами (болезненные подергивания мышц) в мышцах;

• Пациентам с хронической болезнью почек;

• Пациентам, получающих лечение программным или перитонеальным диализом;

• Пациентам после трансплантации почки;

• Пациентам с ограниченным приемом продуктов, содержащих кальций, фосфор (молочные продукты, морепродукты);

• Пациентам, имеющих ограничения длительного пребывания на улице: на солнце с чистым утренним воздухом;

• Пациентам, принимающих глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон)

Первичный гиперпаратиреоз может длительное время протекать бессимптомно, и проявляется только на стадии осложнений (переломы, почечные колики, язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки). На сегодняшний день возможна диагностика и лечение этого тяжелого заболевания на этапе только лабораторных изменений, до развития вышеперечисленных осложнений.

Лечение первичного гиперпаратиреоза – консервативное и хирургическое. Основным методом лечения первичного гиперпаратиреоза является хирургическое – удаление аденомы околощитовидной железы. Такая операция, паратиреоидэктомия, показана всем пациентам с манифестной формой заболевания и некоторым пациентам с асимптомной формой (пациентам моложе 50 лет, а также при высоком уровне кальция крови, остеопорозе или нарушении функции почек).

Вторичный гиперпаратиреоз код по мкб 10

Однако при отсутствии симптомов заболевания некоторым пациентам старше 50 лет может быть рекомендовано наблюдение и консервативное лечение. Оно включает в себя обследование у врача один раз в 6-12 месяцев для контроля за основными показателями заболевания и состоянием органов, наиболее часто страдающих от нее.

При ухудшении каких-либо показателей в дальнейшем может быть рекомендовано хирургическое лечение. При выявлении у пациента с первичным гиперпаратиреозом остеопороза и повышении уровня маркеров костного обмена, также могут быть назначены препараты, улучшающие состояние костной ткани – бисфосфонаты. Всем пациентам рекомендуется увеличить потребление жидкости до 2 литров в сутки, это поможет избежать вредного действия кальция на почки.

Фармакодинамика

Дедов Иван Иванович, академик РАН, директор ФГБУ «Эндокринологический научный центра» Минздрава России

Егшатян Лилит Ваниковна, к.м.н.,старший научный сотрудник центра патологии околощитовидных желез ФГБУ “Эндокринологический научный центр” Минздрава России

Еремкина Анна Константиновна, к.м.н., научный сотрудник центра патологии околощитовидных желез ФГБУ “Эндокринологический научный центр” Минздрава России

Крупинова Юлия Александровна, научный сотрудник центра патологии околощитовидных желез  ФГБУ “Эндокринологический научный центр” Минздрава России

Кузнецов Николай Сергеевич, д.м.н., профессор, заведующий отделом хирургии ФГБУ «Эндокринологический научный центра» Минздрава России

https://www.youtube.com/watch?v=https:accounts.google.comServiceLogin

Мамедова Елизавета Октаевна, научный сотрудник отделения нейроэндокринологии и остеопатий Учреждения ФГБУ “Эндокринологический научный центр” Минздрава России

Мельниченко Галина Афанасьевна, академик РАН, директор Института клинической эндокринологии ФГБУ «Эндокринологический научный центра» Минздрава России

Мокрышева Наталья Георгиевна, д.м.н., руководитель центра патологии околощитовидных желез ФГБУ «Эндокринологический научный центра» Минздрава России

Пигарова Екатерина Александровна,       к.м.н., ведущий научный сотрудник отделения нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ «Эндокринологический научный центра» Минздрава России

Рожинская Людмила Яковлевна, д.м.н., профессор, главный научный сотрудник отделения нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ «Эндокринологический научный центра» Минздрава России

 • Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани. • Витамины и витаминоподобные средства.

Фармакологическое действие – D-витаминоподобное.  Фармакодинамика. Селективно активирует рецепторы витамина D (РВД) в паращитовидных железах без активации РВД в кишечнике и менее активно влияет на резорбцию костной ткани. Парикальцитол также активирует кальцийчувствительные рецепторы в паращитовидных железах, вследствие чего уменьшает концентрацию паратиреоидного гормона (ПТГ) путем ингибирования паратиреоидной пролиферации и уменьшения синтеза и секреции ПТГ.

Парикальцитол оказывает минимальное воздействие на концентрацию кальция и фосфора, может прямо воздействовать на клетки костной ткани, поддерживая объем костной ткани и улучшая минерализацию костной ткани. Коррекция патологического содержания ПТГ и нормализация гомеостаза кальция и фосфора может предотвращать и (или) лечить заболевания костной ткани, связанные с нарушением ее метаболизма вследствие хронической болезни почек.

Клиническая эффективность.  Хроническая болезнь почек 3-й и 4-й стадии. Первичная конечная точка эффективности, подразумевавшая по крайней мере два последовательных снижения концентрации интактного ПТГ (иПТГ) 30% по сравнению с исходным значением, была достигнута у 91% пациентов, получавших парикальцитол, и у 13% пациентов в группе плацебо (рMDRD) и повышение концентрации креатинина в сыворотке крови у пациентов, получавших парикальцитол по сравнению с группой плацебо не обнаружено.

У достоверно большего количества пациентов, получавших парикальцитол, было отмечено уменьшение содержания белка в моче на основании результатов полуколичественного анализа по сравнению с пациентами в группе плацебо.  Хроническая болезнь почек 5-й стадии. Первичная конечная точка эффективности, подразумевавшая по крайней мере два последовательных снижения концентрации иПТГ.

Применение у детей. Безопасность и эффективность парикальцитола при в/в введении изучались в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 12 нед, которое включало 29 детей в возрасте 5–19 лет с терминальной стадией почечной недостаточности, находившихся на гемодиализе.

Шесть наиболее молодых пациентов, получавших парикальцитол в этом исследовании, были в возрасте 5–12 лет. Начальная доза составляла 0,04 мкг/кг 3 раза в неделю при исходной концентрации иПТГ 500 пг/мл соответственно. Дозу корректировали на 0,04 мкг/кг в зависимости от сывороточной концентрации иПТГ, кальция и произведения Сa×Р.

Исследование завершили 67% пациентов, получавших парикальцитол, и 14% пациентов в группе плацебо. У 60% пациентов в группе, получавшей парикальцитол, были зарегистрированы 2 последовательных снижения концентрации иПТГ на 30% от исходного значения по сравнению с 21% пациентов в группе плацебо. В группе плацебо 71% пациентов прекратили исследование вследствие чрезмерного повышения концентрации иПТГ.

Для приема внутрь.  Всасывание. Парикальцитол обладает хорошей всасываемостью из ЖКТ. У здоровых добровольцев при приеме парикальцитола перорально в дозе 0,24 мкг/кг абсолютная биодоступность в среднем составляла около 72%, Cmax — 0,63 нг/мл (1,512 пкмоль/мл), Tmax — 3 ч, AUC0–∞ — 5,25 нг·ч/мл (12,6 пкмоль·ч/мл).

Средняя абсолютная биодоступность парикальцитола у больных на гемодиализе и перитонеальном диализе составляет 79 и 86% соответственно с верхней границей 95% ДИ, равной 93 и 112% соответственно. Исследование влияния пищи на абсорбцию парикальцитола у здоровых добровольцев показало, что Сmax и AUC0–∞ не изменяются при применении парикальцитола с жирной пищей по сравнению с применением натощак.

Таким образом, прием парикальцитола может осуществляться вне зависимости от приема пищи. У здоровых добровольцев Сmax и AUC0–∞ парикальцитола пропорционально возрастают при его применении в дозах от 0,06 до 0,48 мкг/кг. При многократном применении каждый день или 3 раза в неделю у здоровых добровольцев Css достигалась в течение 7 дней, не изменяясь в течение долгого времени.

Распределение. Связывание парикальцитола с белками плазмы крови составляет 99%. Отношение концентрации парикальцитола в клетках крови к концентрации в плазме составляло в среднем 0,54 в диапазоне концентраций от 0,01 до 10 нг/мл (0,024–24 пкмоль/мл), что указывает на очень небольшую степень связывания с клетками крови.

У здоровых добровольцев после применения парикальцитола в дозе 0,24 мкг/кг Vd составлял 34 л.  Метаболизм. Метаболизм изучался с помощью радиоактивно-меченного парикальцитола. После перорального применения в дозе 0,48 мкг/кг парикальцитол метаболизируется в значительной степени. Только 2% от принятой дозы выводится через кишечник в неизмененном виде, в моче парикальцитол не обнаруживается.

Приблизительно 70% метаболитов выводится через кишечник и 18% через почки. Системная экспозиция представлена, в основном, парикальцитолом. В плазме определяются два второстепенных метаболита, один из них определен как 24(R)-гидроксипарикальцитол, в то время как другой не идентифицирован. 24(R)-гидроксипарикальцитол менее активен, чем парикальцитол, в отношении подавления ПТГ.

Низкая активность активного метаболита определена в доклинической модели (на крысах). Данные исследований in vitro позволяют предположить, что парикальцитол метаболизируется многочисленными печеночными и внепеченочными изоферментами, включая митохондриальный CYP24, а также CYP3A4 и UGT1A4. Идентифицированные метаболиты включают в себя продукт 24(R)-гидроксилирования, а также продукты 24,26- и 24,28-дигидроксилирования и прямого глюкуронирования.  Выведение.

Парикальцитол выводится главным образом за счет гепатобилиарной экскреции. У здоровых добровольцев средний T1/2 парикальцитола составляет от 5 до 7 ч при применении в дозе от 0,06 до 0,48 мкг/кг.  Особые группы пациентов.  Возраст. Фармакокинетика парикальцитола не изучалась у пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Фармакокинетика парикальцитола не изучалась у пациентов в возрасте до 18 лет. Пол. Фармакокинетика парикальцитола при однократном применении в дозе от 0,06 до 0,48 мкг/кг не зависит от пола.  Нарушение функции печени. Распределение парикальцитола (0,24 мкг/кг) у больных с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени (по классификации Чайлд-Пью) было сравнимо с распределением парикальцитола у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика несвязанного парикальцитола была одинаковой у больных с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени. Коррекция дозы у больных с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени не требуется. Фармакокинетика парикальцитола у больных с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалась.

Нарушение функции почек. При многократном применении парикальцитола 1 раз в день у больных с хронической болезнью почек 4-й стадии AUC была несколько ниже, чем после однократного применения. Средний Vd парикальцитола у пациентов с хронической болезнью почек 3-й стадии после применения в дозе 4 мкг и пациентов с хронической болезнью почек 4-й стадии после применения в дозе 3 мкг составляет 44–46 л.

Фармакокинетический профиль при пероральном применении парикальцитола у больных с хронической болезнью почек 5-й стадии, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, сопоставим с таковым у пациентов с хронической болезнью почек 3-й и 4-й стадии. Таким образом, специальная коррекция дозы не требуется.

Фармакокинетика парикальцитола при пероральном применении была исследована у пациентов с хронической болезнью почек 3-й и 4-й стадии. После применения 4 мкг парикальцитола у больных с хронической болезнью почек 3-й стадии средний T1/2 составил 17 Средний T1/2 парикальцитола у пациентов с хронической болезнью почек 4-й стадии при его применении в дозе 3 мкг составил 20 Степень кумуляции парикальцитола соответствовала периоду полувыведения и кратности применения.

Проведение гемодиализа не оказывало влияние на скорость выведения парикальцитола. Фармакокинетические параметры парикальцитола у пациентов с хронической болезнью почек 3-й и 4-й стадии приведены ниже. Здоровые добровольцы (N=25): доза — 0,24 мкг/кг; клиренс (CL/F) — 3,6±1 л/ч, T1/2 — 5,9±2,8 ч, несвязанная с плазмой фракция (fu), % — 0,06±0,01.

Пациенты с хронической болезнью почек 3-й стадии (N=15): доза — 0,047 мкг/кг; клиренс (CL/F) — 1,77±0,5 л/ч, T1/2 — 16,8±2,65 ч, несвязанная с плазмой фракция (fu), % — 0,06±0,01. Пациенты с хронической болезнью почек 4-й стадии (N=14): доза — 0,036 мкг/кг; клиренс (CL/F) — 1,52±0,36 л/ч, T1/2 — 19,7±7,2 ч, несвязанная с плазмой фракция (fu), % — 0,07±0,02.

Пациенты с хронической болезнью почек 3-й стадии, находящиеся на диализе (N=14): доза — 0,24 мкг/кг; клиренс (CL/F) — 1,8±0,8 л/ч, T1/2 — 13,9±5,1 ч, несвязанная с плазмой фракция (fu), % — 0,09±0,04. Пациенты с хронической болезнью почек 3-й стадии, находящиеся на перитонеальном диализе (N=8): доза — 0,24 мкг/кг;

клиренс (CL/F) — 1,8±0,8 л/ч, T1/2 — 17,7±9,6 ч, несвязанная с плазмой фракция (fu), % — 0,13±0,08. Измерено при концентрации парикальцитола 15 нмоль.  Для в/в введения. В течение 2 ч после введения в/в в виде болюса в дозах от 0,04 до 0,24 мкг/кг концентрация парикальцитола быстро снижается, однако в последующем концентрация снижается линейно со средним T1/2 около 15 При повторном применении парикальцитола признаков кумуляции не отмечается.

Распределение. Парикальцитол активно связывается с белками плазмы (99%). У здоровых людей Vss составляет около 23,8 л. У больных хроническими заболеваниями почек 5-й стадии, получавших лечение гемодиализом или перитонеальным диализом, Vd парикальцитола в дозе 0,24 мкг/кг составляет в среднем 31–35 л.

Фармакокинетику парикальцитола изучали у больных хронической почечной недостаточностью, получавших лечение гемодиализом.  Метаболизм. В моче и кале определяются несколько метаболитов препарата. В моче неизмененный парикальцитол не обнаружен. Парикальцитол метаболизируется под действием многочисленных печеночных и непеченочных ферментов, включая митохондриальный CYP24, а также CYP3A4 и UGT1A4.

Идентифицированные метаболиты включают в себя продукты 24(R)-гидроксилирования (в плазме находится в низких концентрациях), а также 24,26- и 24,28-дигидроксилирования и прямого глюкуронирования. Парикальцитол не оказывает ингибирующее действие на CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A в концентрациях до 50 нмолей (21 нг/мл).

https://www.youtube.com/watch?v=ytcreatorsru

При сходных концентрациях парикальцитола активность CYP2B6, CYP2C9 и CYP3A4 увеличивается менее чем в 2 раза.  Выведение. Парикальцитол выводится путем экскреции с желчью. У здоровых людей примерно 63% парикальцитола выводится через кишечник и 19% — почками. T1/2 парикальцитола в дозах от 0,04 до 0,16 мкг/кг у здоровых добровольцев составляет в среднем 5–7.

Особые группы пациентов.  Возраст. Фармакокинетика парикальцитола у людей в возрасте старше 65 лет не изучалась. Фармакокинетика парикальцитола у детей и подростков в возрасте менее 18 лет не изучалась. Пол. Фармакокинетика парикальцитола не зависит от пола.  Нарушение функции печени. Фармакокинетику парикальцитола (0,24 мкг/кг) сравнивали у больных с легким и умеренным нарушением функции печени (по классификации Чайлд-Пью) и здоровых людей.

Фармакокинетика несвязанного парикальцитола была сходной в этих группах пациентов. Коррекция дозы у больных с легким или умеренным нарушением функции печени не требуется. Фармакокинетика парикальцитола у больных с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.  Нарушение функции почек. Фармакокинетику парикальцитола изучали у больных хроническими заболеваниями почек 5-й стадии, получавших лечение гемодиализом или перитонеальным диализом.

Нозологии

• E55 Недостаточность витамина D. • E72,0 Нарушения транспорта аминокислот. • E83,3,1* Гипофосфатемия. • E83,5,1* Гипокальциемия. • F10,2 Синдром алкогольной зависимости. • K50 Болезнь Крона [регионарный энтерит]. • K59,1 Функциональная диарея. • K72,9 Печеночная недостаточность неуточненная. • K74,6 Другой и неуточненный цирроз печени.

• K90 Нарушения всасывания в кишечнике. • K90,0 Целиакия. • K90,1 Тропическая спру. • M81,9 Остеопороз неуточненный. • M83,9 Остеомаляция у взрослых неуточненная. • N25,0 Почечная остеодистрофия. • O25 Недостаточность питания при беременности. • P92,9 Проблема вскармливания новорожденного неуточненная. • R17 Неуточненная желтуха. • R64 Кахексия. • Z39,1 Помощь и обследование кормящей матери.

 • E21,1 Вторичный гиперпаратиреоз, не классифицированный в других рубриках. • N18 Хроническая почечная недостаточность. • N18,0 Терминальная стадия поражения почек. • Z49 Помощь, включающая диализ.

1.3 Эпидемиология

Эпидемиологические исследования, проведённые в странах Западной Европы и Северной Америки, показали, что ПГПТ занимает третье место по распространенности среди эндокринных заболеваний после сахарного диабета и патологии щитовидной железы. Заболевание может развиваться в любом возрасте (распространенность в популяции 1%), но чаще болеют лица старше 55 лет (2%).

В Российской Федерации широкомасштабных эпидемиологических исследований не проводилось, но в пилотном проекте выявлена в целом низкая распространенность ПГПТ (по базе данных ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ распространенность по Москве – 0,003%, заболеваемость 6,8 человек на 1 млн. чел.), что не соответствует частоте гиперкальциемии (более 3%), обнаруженной по данным пилотного скрининга уровня кальция среди взрослого населения [13,14].

1.4 Кодирование по МКБ-10

Гиперпаратиреоз и другие нарушения паращитовидной [околощитовидной] железы (E21):

  • E21.0 Первичный гиперпаратиреоз
  • E21.1 Вторичный гиперпаратиреоз, не классифицированный в других рубриках
  • E21.2 Другие формы гиперпаратиреоза
  • E21.3 Гиперпаратиреоз неуточненный
  • E21.4 Другие уточненные нарушения паращитовидной железы
  • E21.5 Болезнь паращитовидных желез неуточненная
  • E83.5 Нарушения обмена кальция
  • D44.8 Поражение более чем одной эндокринной железы (Множественный эндокринный аденоматоз)
  • D35.1 Доброкачественное образование паращитовидной [околощитовидной] железы
  • C75.0  Злокачественное образование паращитовидной [околощитовидной] железы

1.5 Классификация

В зависимости от степени выраженности клинических симптомов различают нормокальциемическую, мягкую и манифестную формы. Данная классификация впервые была опубликована в 2014 году [5,16].

  • Нормокальциемический форма ПГПТ (нПГПТ)

Диагностическими критериями нормокальциемического варианта ПГПТ являются постоянно нормальные показатели общего и ионизированного кальция (с поправкой на альбумин) за весь период наблюдения при повышенном уровне ПТГ. Для подтверждения диагноза показано минимум двукратное определение общего и ионизированного кальция, ПТГ минимум дважды в интервале 3–6 мес.

Характеризуется отсутствием клинических проявлений, наличием только неспецифических жалоб. Выявляется при лабораторных исследованиях, когда случайно обнаруживают умеренное повышение концентрации кальция крови и ПТГ. Может проявляться умеренной выраженностью костных нарушений (остеопения, отсутствие низкотравматических переломов) на фоне умеренно повышенного содержания кальция и ПТГ.

Характеризуется яркой клинической картиной костных и/или висцеральных нарушений, риском развития гиперкальциемического криза. В зависимости от спектра поражения различных систем и органов выделяют: костную, висцеральную и смешанную формы.

    • Костная (остеопороз, гиперпаратиреоидная остеодистрофия, переломы);
    • Висцеральная (с преимущественным поражением почек, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы);
    • Смешанная – сочетание костной и висцеральных форм.

Гиперкальциемический криз — осложнение тяжелого ПГПТ, возникающее в результате резкого повышения содержания кальция крови (более 3,5моль/л) [17]. Развитие криза может провоцироваться инфекционным заболеванием, возникновением переломов, длительной иммобилизацией, беременностью, приемом антацидных средств.

Показания к применению

Гипо- и авитаминоз витамина D (профилактика и лечение). А также состояния повышенной потребности организма в витамине D: остеомаляция. Остеопороз. Остеопатия (в тч после трансплантации почки. На фоне почечной недостаточности). Неполноценное и несбалансированное питание (в тч парентеральное. Вегетарианская диета).

Мальабсорбция. Недостаточная инсоляция. Гипокальциемия на фоне гипопаратиреоза. Семейная гипофосфатемия (витамин D-резистентный рахит). Алкоголизм. Печеночная недостаточность. Цирроз печени; синдром Фанкони (наследственный почечный ацидоз с нефрокальцинозом. Поздним рахитом и адипозогенитальной дистрофией);

механическая желтуха. Заболевания ЖКТ (глютеновая энтеропатия. Персистирующая диарея. Тропическая спру. Болезнь Крона). Быстрое похудание. Беременность (особенно при никотиновой и лекарственной зависимости. Многоплодная беременность). Период лактации; новорожденные. Находящиеся на грудном вскармливании. При недостаточной инсоляции.

 Гиперчувствительность, гиперкальциемия, гипервитаминоз D, почечная остеодистрофия с гиперфосфатемией (риск метастатической кальцификации; однако терапию витамином D можно начинать, как только сывороточный уровень фосфата стабилизируется).

 Профилактика и лечение вторичного гиперпаратиреоза, развивающегося при хронической болезни почек 3-й и 4-й стадии, а также у пациентов с хронической болезнью почек 5-й стадии, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе.

Гиперчувствительность; симптомы интоксикации витамином D; гиперкальциемия; совместное применение с фосфатами или производными витамина D; возраст до 18 лет (клинические исследования не проводились); совместное применение с алюминийсодержащими препаратами (например антацидами. Фосфатсвязывающими препаратами) на постоянной основе и магнийсодержащими ЛС (например антацидами). Для в/в введения дополнительно — одновременное применение с тиазидными диуретиками.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

В большинстве случаев манифестный ПГПТ сопровождается нарушениями опорно-двигательного аппарата (остеопороз, гиперпаратиреоидная остеодистрофия, деформации костей, переломы, нарушения походки), патологией почек (нефролитиаз, нефрокальциноз, снижение фильтрационной и концентрационной функции почек), желудочно-кишечного тракта (рецидивирующие дефекты слизистой двенадцатиперстной кишки и желудка, панкреатиты, кальцинаты поджелудочной железы – панкреокалькулез) и нейрокогнитивными расстройствами.

Помимо этого, выявляются изменения состояния сердечно-сосудистой системы (артериальная гипертензия, гипертрофия миокарда левого желудочка и диастолическая дисфункция левого желудочка, нарушения ритма и проводимости сердца), в прямой зависимости от уровня ПТГ, нарушений фосфорно-кальциевого обмена и состояния фильтрационной функции почек [18-21].

По данным литературы ПГПТ может являться дополнительным фактором риска развития ожирения, приводит к повышению риска развития инсулинорезистенстности, повышает риск развития СД 2 типа, проатерогенных нарушений липидного спектра крови, вторичной гиперурикемии [22,23].

Методы, использованные для сбора /селекции доказательств: поиск в электронных базах данных по ключевым словам, связанным первичным гиперпаратиреозом и соответствующими разделами клинических рекомендаций. Оценка качества и релевантности найденных источников (Agree).

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств: доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрановскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE, e-library. Глубина поиска составляла до 15 лет.

•          Консенсус экспертов

•          Оценка значимости в соответствии с   уровнями доказательности и классами рекомендаций (прилагаются).

1.         Врачи – эндокринологи;

2.         Врачи – терапевты;

3.         Врачи общей практики (семейные врачи).

Таблица П1.

Уровень достоверности доказательств

Источник доказательств

I (1)

Проспективные рандомизированные контролируемые исследования

Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных

Крупные мета-анализы

Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование

Репрезентативная выборка пациентов

II (2)

Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных

Несколько исследований с небольшим количеством пациентов

Хорошо организованное проспективное исследование когорты

Мета-анализы ограничены, но проведены на хорошем уровне

Результаты не презентативны в отношении целевой популяции

Хорошо организованные исследования «случай-контроль»

III (3)

Нерандомизированные контролируемые исследования

Исследования с недостаточным контролем

Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками

Ретроспективные или наблюдательные исследования

Серия клинических наблюдений

Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию

IV (4)

Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные

Таблица П2.

Уровень убедительности
рекомендаций

Описание

Расшифровка

A

Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация I уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)

Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией

B

Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация II уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)

Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений

C

Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация III уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) или нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске)

Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии

Рекомендовано при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии, при условии отсутствия побочных эффектов

D

Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой

Не рекомендовано

Порядок обновления клинических рекомендаций – пересмотр 1 раз в 5

2.1 Жалобы и анамнез

Наиболее распространенные жалобы при ПГПТ представлены в Таблице 1.

Таблица 1. Основные клинические синдромы и симптомы ПГПТ в российской популяции.

Частота

Жалобы

Пояснения

Частота, %

Нарушения опорно-двигательного аппарата

91%

Боли в костях

66

Деформации скелета

20

Патологические

Переломы

Всего:

Из них множественные

36

Снижение роста

33

Костные разрастания

8

Артралгии

Всего:

В мелких суставах кисти

В крупных суставах

Из них в т/б суставах

58

12

88

49

Нарушение походки

37

Миопатия

46%

Мышечная слабость

46

Атрофия мышц

30

Нефропатия

60%

Нефролитиаз

Немые конкременты

Почечные колики

24

Инсипидарный синдром

Полидипсия

18

Полиурия, никтурия

40

Нейропатия

75%

Общая слабость

75

Судороги

14

Депрессии

60

Психотические состояния

6

Гастропатия

22%

Язвенные поражения верхних отделов ЖКТ

18

Задержка стула

46

Анорексия

20

Кардиопатия

61%

АГ

61

Аритмии

При сборе анамнеза необходимо учитывать прием препаратов, влияющих на фосфорно-кальциевый обмен. Препараты, оказывающие на него влияние, указаны в Приложении Г1. 

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA. C. Недостаточно данных о применении парикальцитола у беременных женщин. Данные полученные в исследованиях, проведенных на животных, показывают, что парикальцитол вызывает репродуктивную токсичность и способен проникать через ГПБ. Парикальцитол следует применять при беременности только в случае необходимости и в том случае, если потенциальная польза для матери оправдывает возможный риск для плода.

Данные полученные в исследованиях, проведенных на животных, показывают, что парикальцитол выделяется с грудным молоком. Сведений о выведении парикальцитола с грудным молоком у женщин нет. При необходимости применения парикальцитола грудное вскармливание необходимо прекратить. Возможно продолжать грудное вскармливание с отказом от приема парикальцитола, при этом необходимо учитывать пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии парикальцитолом для матери.

В экспериментах на животных показано, что кальцитриол в дозах, в 4–15 раз превышающих рекомендуемые дозы для человека, обладает тератогенным действием. При беременности и лактации возможно, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка. Гиперкальциемия у матери (связанная с длительной передозировкой витамина D во время беременности) может вызвать у плода повышение чувствительности к витамину D, подавление функции паращитовидной железы, синдром специфической эльфоподобной внешности, задержку умственного развития, аортальный стеноз.

Категория действия на плод по FDA. C. Небольшие количества проникают в грудное молоко. В период грудного вскармливания с осторожностью применять системно в больших дозах, тд; возможна гиперкальциемия у младенцев. Новорожденные, находящиеся на грудном вскармливании, особенно рожденные женщинами с темной кожей и/или получавшие недостаточную инсоляцию, имеют высокий риск возникновения дефицита витамина D.

Гиперпаратиреоз беременных – редкое состояние, его истинная распространенность остается неизвестной. Незначительное повышение ПТГ и кальция могут оставаться незамеченными на протяжении всей беременности, и в большинстве случаев выявление заболевания является случайной находкой. При этом осложнения ПГПТ во время беременности наблюдаются в 67% случаев у матерей и в 80% у плодов. Без лечения в 20-30% случаев это состояние может привести к гибели плода или новорожденного [128].

Учитывая низкую распространенность, в настоящее время не существует однозначной концепции по тактике ведения ПГПТ у беременных.

Постановка диагноза ПГПТ во время беременности

Гиперкальциемия относится к одним из основных биохимических маркеров ПГПТ. При беременности в результате активного транспорта кальция от матери к плоду и повышения его экскреции с мочой, гипоальбуминемии уровень общего кальция может снижаться, что значимо затрудняет своевременную постановку диагноза.

Диагноз ПГПТ должен быть заподозрен при выявлении повышения альбумин скорректированного или ионизированного кальция, при гипофосфатемии в сочетании с увеличением уровня ПТГ. Кроме того, обследование на предмет гиперпаратиреоза должно проводиться в случае любых метаболических нарушений костной системы, при нетравматических переломах, при рецидивирующей мочекаменной болезни, при стойком панкреатите и рецидивирующих язвах желудка или двенадцатиперстной кишки, при инсипидарном синдроме [130]

Основным методом топической диагностики при беременности в данной ситуации является ультразвуковое исследование (УЗИ) шеи. Компьютерная томография, сцинтиграфия околощитовидных желез, магнитно-резонансная томография обычно не используются из-за потенциального риска для плода.

Клинические проявления и осложнения со стороны матери и плода

Согласно данным литературы примерно в 23% случаев ПГПТ при беременности может протекать асимптомно [128]. При этом единственным проявлением заболевания остается гиперкальциемия, выявление которой, к сожалению, не всегда приводит к выяснению ее причины, определению уровня ПТГ и поиску образований околощитовидных желез.

Развитие клинических проявлений коррелирует со степенью выраженности гиперкальцемии и характеризуется как костными, так и висцеральными нарушениями. Нефролитиаз считается одним из наиболее частых проявлений ПГПТ во время беременности и встречается в 26-36% наблюдений. К другим нарушениям относятся депрессия, запоры, низкотравматичные переломы, нарушения ритма сердца у матери, панкреатит, гиперкальциемический криз или неукротимая рвота беременных.

В ряде случаев отсутствие своевременной диагностики и лечения заболевания приводит к развитию острой почечной и сердечно-сосудистой недостаточности.  Поражение центральной нервной системы возникает только при крайне выраженной гиперкальциемии и проявляется психозами, изменением сознания от сумеречного до комы. Артериальная гипертензия и преэклампсия наблюдается у 25% беременных женщин с манифестной формой ПГПТ [[128, 130, 131].

Гиперкальциемический криз – наиболее опасное осложнение первичного гиперпаратиреоза, который чаще развивается в раннем послеродовом периоде после прекращения оттока материнского кальция через плаценту к плоду. В этих случаях уровень кальция обычно превышает 3,5 ммоль/л, сопровождается тошнотой, рвотой, крайне выраженной слабостью и психическими расстройствами Гиперкальциемический криз ассоциирован в 25% наблюдений с перинатальной смертностью и в 50% – неонатальной тетанией. В ряде случаев развивается уремия, приводящая к летальному исходу [132].

Осложнения со стороны плода отмечаются в 80% случаев ПГПТ у беременных, не получивших своевременное патогенетическое лечение [133]. Наиболее частым и серьезным осложнением материнской гиперкальциемии является гипокальциемия новорожденных, проявляющаяся как тетанией, так и мертворождением [134]. Shangold M. и соавт.

проанализировали 63 случая ПГПТ, возникшего во время беременности. Перинатальные осложнения отмечались в 46% наблюдений, неонатальные осложнения – в 45%. Тетания являлась основной причиной смертности. Перинатальная смертность зафикисрована в 25% случаев. К другим фетальным осложнениям относятся преждевременные роды (13%), внутриутробная задержка плода, неонатальная тетания (25%), мертворождение и редко стойкий гипопаратиреоз [134].

Лечение ПГПТ во время беременности.

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение является единственным эффективным методом при повышении уровня кальция более 2,75 ммоль/л. Паратиреодиэктомия эффективно устраняет стойкую гиперкальциемию матери и как следствие уменьшает риски развития осложнений у плода. Консервативная терапия ПГПТ во время беременности может приводить к увеличению частоты неонатальных осложнений (53%) по сравнению с хирургическим удалением аденомы ОЩЖ (только 12,5%) [128].

Хирургическое лечение оптимально проводить во втором триместре беременности, когда завершен органогенез и риск преждевременных родов по сравнению с третьим триместром значимо ниже. Тем не менее, при выявлении ПГПТ в третьем триместре беременности вопрос о целесообразности хирургического лечения остается спорным и должен решаться в индивидуальном порядке [135].

В случае, если операция может быть отсрочена (умеренно выраженная гиперкальциемия), хирургическое удаление образования ОЩЖ должно быть выполнено как можно раньше после родоразрешения с целью предупреждения гиперкальцемического криза. В ряде случаев требуется одновременное выполнение кесарева сечения и паратиреоидэктомии, что снижает риски как для плода, так и для матери.

Консервативное ведение

В случае мягких форм ПГПТ с умеренным повышением уровня кальция допускается консервативное ведение пациенток с применением интенсивной регидратации и ограничением потребления кальция и при необходимости добавлением петлевых диуретиков для форсированного диуреза. При недостаточности витамина D рекомендуется назначение нативных препаратов витамина D, так как это препятствует дальнейшему вторичному повышению уровня ПТГ, и необходимо для профилактики развития неонатальной гипокальциемии в раннем послеродовом периоде и синдрома «голодных» костей у матери.

Медикаментозная терапия

Фармакотерапия ПГПТ при беременности лимитирована вследствие потенциального вреда для развития плода.

Кальцитонин относится к препаратам категории C. Кальцитонин не проникает через плацентарный барьер, что считается его преимуществом. Однако, его низкая эффективность и риск развития тахифилаксии ограничивает его применение во время беременности.

Кальцимеметики относятся к классу препаратов категории С. На сегодняшний день отсутствуют достоверные данные о влиянии препарата на обмен кальция плода. Кальций-чувствительные рецепторы присутствуют в плаценте, следовательно, применение цинакальцета может нарушить трансплацентарный транспорт кальция и вызвать подавление секреции ПТГ плода и как следствие последующую неонатальную гипокальциемию.

С другой стороны, отрицательное влияние кальцимиметиков на активность околощитовидных желез плода, находящихся в супрессивном состоянии на фоне первичного гиперпаратиреоза у матери, не представляется значимым [137]. В литературе описаны единичные случаи успешного применения кальцимиметиков во время беременности.

2.3 Лабораторная диагностика

Диагноз ПГПТ основывается только на данных лабораторного обследования!

Диагноз ПГПТ можно считать подтвержденным при наличии гиперкальциемии в сочетании со стойким повышением уровня ПТГ (исключив третичный гиперпаратиреоз, см. дифференциальная диагностика), при этом, уровень ПТГ на верхней границе референсного интервала, но не выходящий за его пределы, при наличии гиперкальциемии также соответствует диагнозу ПГПТ [1,2,25-29]

Диагноз мягкой формы ПГПТ может быть установлен при соответствии следующим критериям:

  • уровень общего кальция крови не более чем на 1 мг/дл (0,25 ммоль/л) выше верхней границы нормы, принятой в конкретной лаборатории;
  • отсутствие висцеральных проявлений ПГПТ;
  • снижение МПК не более чем на 2,5 стандартных отклонения от нормативных значений МПК молодых людей (по Т-критерию) в любой измеренной области скелета (поясничные позвонки, проксимальные отделы бедренной кости, средняя треть лучевой кости) или по Z-критерию у мужчин моложе 50 лет и у женщин до менопаузы;
  • отсутствие в анамнезе указаний на патологические переломы.

Для постановки диагноза нормокальциемического варианта ПГПТ необходимо исключить следующие состояния:

  1. Дефицит витамина D. Для подавления избыточной секреции ПТГ значение уровня 25ОНD должно составлять более 30 нг/мл (75 нмоль/л). (Иногда у пациентов после достижения уровня 25ОНD более 30 нг/мл начинает выявляться истинная гиперкальциемия. В данном случае следует пересмотреть диагноз в пользу классических форм ПГПТ, которые были «замаскированы» дефицитом витамина D).
  2. Снижение СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2. Проведение пробы с активным метаболитом витамина D для исключения вторичного гиперпаратиреоза.
  3. Прием препаратов, влияющих на кальциевый обмен. (см. Приложение Г1).
  4. Синдром мальабсорбции (например, при целиакии).
  5. Алиментарный дефицит кальция, магния

Диагноз нормокальциемического варианта ПГПТ может быть соответствовать критериям: постоянно нормальные показатели общего и ионизированного кальция за весь период наблюдения при повышенном уровне ПТГ.

  • Рекомендовано определение уровня общего кальция и/или ионизированного кальция сыворотки крови пациентам, имеющим одно или несколько из следующих клинических состояний и/или признаков:
    1. хронические боли в костях верхних и нижних конечностях, усиливающиеся при надавливании;
    2. патологические (низкотравматичные) переломы, особенно ребер, костей таза, нижних конечностей;
    3. деформации скелета: «килевидная» грудная клетка, изменение архитек­тоники тазовой области с формированием «утиной» походки, разрастания костной ткани и т.п.;
    4. признаки гиперпаратиреоидной остеодистрофии при рентгенографии костей (костные кисты, подозрение на костные опухоли, эпулиды нижней или верхней челюсти, субпериостальная резорбция концевых фаланг);
    5. снижение МПК при проведении рентгеновской денситометрии до уровня остеопороза, в том числе с максимальной потерей кортикальной ткани в лучевой кости, бедренной кости в целом;
    6. кальцинаты мягких тканей ;
    7. мышечную слабость, проксимальную миопатию;
    8. нефролитиаз, особенно рецидивирующий, нефрокальциноз;
    9. инсипидарный синдром (полиурия/полидипсия, не обусловленная сахарным или несахарным диабетом);
    10. ре­цидивирующая язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки.  [1,2,5]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

  • Для подтверждения истинной гиперкальциемии рекомендуется прямое определение ионизированного кальция или расчет альбумин-скорректированного кальция. [1,2].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств –1).

Взаимодействие

При одновременном применении с препаратами наперстянки повышается риск развития нарушений сердечного ритма. Индукторы микросомальных ферментов печени (противосудорожные средства, в тч фенитоин, барбитураты и тд;) повышают метаболизм альфакальцидола, ингибиторы — снижают (возможно изменение его эффективности).

Колестирамин, колестипол, сукральфат, антациды, препараты альбумина, минеральное масло — уменьшают всасывание альфакальцидола. При совместном использовании с антацидами или слабительными, содержащими магний, повышается риск развития гипералюминемии и/или гипермагниемии; при применении с тиазидными диуретиками, препаратами кальция, ЛС, содержащими витамин D и его производные — риск развития гиперкальциемии.

Возможно совместное применение с эстрогенами и антирезорбтивными препаратами разных групп при лечении остеопороза. Токсическое действие ослабляют витамин А, токоферол, аскорбиновая кислота, пантотеновая кислота, тиамин, рибофлавин. Кальцитонин, производные этидроновой и памидроновой кислот, глюкокортикоиды снижают эффект. Альфакальцидол увеличивает абсорбцию фосфорсодержащих ЛС и риск возникновения гиперфосфатемии.

Известно, что кетоконазол является неспецифическим ингибитором нескольких изоферментов цитохрома Р450. Имеющиеся данные, полученные в исследованиях in vivo и in vitro, дают основания полагать, что кетоконазол может взаимодействовать с ферментами, которые отвечают за метаболизм парикальцитола и других аналогов витамина D.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении парикальцитола с кетоконазолом. Влияние многократного приема кетоконазола при назначении в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней на фармакокинетику парикальцитола при пероральном приеме изучали у здоровых добровольцев. Сmax парикальцитола практически не изменялась, но AUC0–inf при назначении кетоконазола увеличивалась приблизительно в 2 раза.

Средний T1/2 парикальцитола при назначении кетоконазола составлял 17 ч по сравнению с 9,8 ч при назначении парикальцитола без кетоконазола. Результаты этого исследования показывают, что после перорального или в/в введения парикальцитола максимальная AUCinf парикальцитола в результате лекарственного взаимодействия с кетоконазолом, вероятно, увеличивается не более чем в 2 раза.

Специальных исследований лекарственных взаимодействий не проводилось. Токсичность сердечных гликозидов усиливается при гиперкальциемии (любой этиологии), поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном назначении сердечных гликозидов с парикальцитолом. Не следует назначать ЛС, связанные с фосфором или витамином D, одновременно с парикальцитолом вследствие повышенного риска развития гиперкальциемии и увеличения произведения Са×Р.

Высокие дозы кальцийсодержащих ЛС или тиазидных диуретиков могут повысить риск развития гиперкальциемии. Не следует назначать магнийсодержащие ЛС (например антациды) одновременно с ЛС, содержащими витамин D, вследствие риска развития гипермагниемии. ЛС, содержащие алюминий (например антациды, ЛС, связывающие фосфаты) не следует длительно назначать одновременно с ЛС, содержащими витамин D, вследствие возможного увеличения концентрации алюминия в крови и токсического действия алюминия на костную ткань.

2.5 Иная диагностика

  • Для определения спектра и тяжести костных нарушений на фоне ПГПТ рекомендуется проведение комплексного обследования, включающее в себя количественную оценку минеральной плотности кости с помощью рентгеновской денситометрии, рентгенологическую оценку целостности скелета при подозрении на переломы.  [2,3,9,47,49-51]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Гиперкальциемический криз – грозное осложнение тяжелого ПГПТ, возникающее в результате резкого повышения уровня кальция крови, может быть спровоцировано развитием инфекционных заболеваний, переломов, длительной иммобилизацией, приемом антацидных средств. Криз характеризуется внезапным развити­ем лихорадки, судорог, тошноты, боли в мышцах и суставах, острой боли в жи­воте, неукротимой рвоты, спутанности сознания, ступора, комы (в 40% случаев). В 57 – 60% случаев криз заканчивается летально [80-82]. При этом зависимость степени проявлений от уров­ня кальция может не быть линейной.

Гиперкальциемический криз при ПГПТ является показанием для экстренной операции – удаления аденомы или гиперплазированных ОЩЖ. Паратиреоидэктомия — самый эффективный способ снизить кальций, однако на практике часто возникают причины, по которым она не проводится экстренно. Прежде всего, это тяжелое общее состояние пациента, обусловленное высокой гиперкальциемией. Для уменьшения риска общей анестезии начинают с консервативных меропри­ятий по снижению уровня кальция.

Симптоматическое лечение тяжелой гиперкальциемии должно быть начато немедленно и заключается в отмене ле­карственных средств, способствующих повышению кальция (витамин D, тиазидные диуретики), адекватной регидратации наряду с форсированным диурезом и введении препаратов, подавляющих костную резорбцию.

Поскольку дегидратация организма – одно из основных патофизиологических проявлений гиперкальциемии, терапию начинают с восполнения объема цирку­лирующей крови. В отсутствие тяжелой патологии сердечно-сосудистой системы и почечной недостаточности введение физиологического раствора начинают со скоростью 300 – 500 мл в час до полного возмещения дефицита жидкости и восста­новления диуреза (диурез не менее 200 – 300 мл/ч).

Регидратационная терапия и восстановление почечной перфузии приводит к нормализации экскреции кальция с мочой до 2,5 – 7,5 ммоль/сут и снижению кальциемии в среднем на 0,6 ммоль/л. Отсутствие адекватного диуреза в течение нескольких часов после начала инфузионной терапии является показанием к проведению срочного гемодиализа с бес­кальциевым диализирующим раствором [17,80,81].

На втором этапе при необходимости пытаются увеличить экскрецию кальция. Поскольку повышение натрийуреза увеличивает концентрацию кальция в моче, проводится форси­рованный диурез фуросемидом на фоне продолжающейся инфузионной терапии. При угрозе для жизни суммарно за сутки возможно введение до 6 л жидкости [17].

При проведении форсированного диуреза с мочой теряются большие количества калия и магния, в связи с чем необходимы частая оценка их сывороточной концентрации и восполнение этих электролитов в случае их дефицита. В условиях гипергидратации может развиться отек легких, поэтому целесообразно проводить мониторинг центрального венозного давления.

Необходим осторожный подход в выборе доз фуросемида во избежание повторного обезвоживания. Регидратационная терапия в сочетании с форсированным диурезом показана практически во всех случаях тяжелой гиперкальциемии, однако необходимо помнить об усилении камнеобразования в почках на фоне повышенной экскреции кальция.

Преимуществами инфузионной терапии являются быстрое начало действия, исчисляемое часами, и патофизиологическая обоснованность, поскольку регидратация показана во всех случаях.

Применение только регидратации и форсированного диуреза в ряде случаев не позволяет значительно снизить уровень кальциемии, и поэтому па­раллельно начинают введение препаратов, непосредственно снижающих уровень кальция. К ним относят бисфосфонаты, цинакальцет, деносумаб [17,83]. Общим свойством таких препаратов является отсроченный гипокальциемический эффект (несколько дней). Опубликованы случаи успешного применения деносумаба для снижения гиперкальциемии при раке ОЩЖ [73,84,85].

В Приложении Г5 представлены вышеуказанные препараты и механизм их действия.

Приложение Г2. Функциональные пробы для дифференциальной диагностики между первичной и вторичной формами гиперпаратиреоза.

Целью дифференциальной диагностики ПГПТ с другими состояниями, сопровождаемыми повышением уровня кальция, является определение причины гиперкальциемии, что позволило бы назначить соответствующее лечение, направленное на ликвидацию первичного заболевания. У некоторых больных угрозу для жизни представляет само повышение сывороточной концентрации кальция, которое требует немедленной коррекции. В этой ситуации необходимо как можно раньше определить причину, лежащую в основе гиперкальциемии, а также начать соответствующее лечение.

Первым шагом в дифференциальной диагностике является сбор полного и детального анамнеза, во время которого обращают особое внимание на известные симптомы, связанные с гиперкальциемией. 

Наиболее распространенными причинами бессимптомной гиперкальциемии являются первичный гиперпаратиреоз и применение различных лекарственных препаратов. В числе последних диуретики из группы тиазидов и производные витамина D. Бессимптомная гиперкальциемия может быть постоянным или случайно обнаруженным проявлением «скрытых» новообразований или саркоидоза.

Для последнего, однако, характерны определенные клинические признаки. Редкую причину бессимптомной гиперкальциемии, которую обычно обнаруживают случайно, представляет семейная гипокальциурическая гиперкальциемия. Основные причины гиперкальциемии представлены в табл. 2. Следует помнить, что ПГПТ является причиной гиперкальциемии в два раза чаще по сравнению со всеми остальными причинами.

https://www.youtube.com/watch?v=user1MGMUplaylists

Таблица 2. Дифференциальная диагностика гиперкальциемии.

Наименование препарата

Доза препарата

Интерпретация результатов

Нативные метаболиты витамина D:

Колекальциферол

С целью повышения уровня витамина D более 30 нг/мл: 50000 ЕД в неделю или по 25000 ЕД 2 раза в неделю в течение 8 недель

Подтверждение ПГПТ: развитие гиперкальциемии и отсутствие снижения уровня ПТГ

Исключение ПГПТ: снижение/нормализация уровня ПТГ при нормальном уровне кальция в крови.

Активные метаболиты витамина D

Кальцитриол

Альфакальцидол

1 мкг в сутки в течение 5-7 дней, при отсутствии гиперкальциемии/гиперкальциурии или нормализации уровня ПТГ возможно продолжение пробы до 1 месяца

Подтверждение ПГПТ: развитие гиперкальциемии и отсутствие снижения уровня ПТГ

Исключение ПГПТ: снижение/нормализация уровня ПТГ при нормальном уровне кальция в крови.

Тиазидные диуретики

Гидрохлоротиазид

по 25 мг 2 раза в сутки в течение 1-2 недель

Подтверждение ПГПТ: значительное повышение уровня кальция сыворотки крови (нормализация через несколько суток после отмены препарата). 

Исключение ПГПТ умеренное повышение уровня кальция сыворотки крови в первые дни пробы (до верхней границы нормы), возвращение к исходному уровню кальция во время приема тиазидных диуретиков обычно к концу 1-й недели.

Поделиться:
Нет комментариев

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.

Adblock detector