Гормонотерапия раннего рака молочной железы

Натуральные ингибиторы ароматазы[править | править код]

Первые ингибиторы ароматазы появились на фармацевтическом рынке почти одновременно с тамоксифеном. В 1984 г. сообщалось о клинической эффективности стероидных ингибиторов ароматазы второго поколения; появление большинства современных препаратов этого класса относится к концу 1980-х годов.

Блокаторы ароматазы, точнее ее инактиваторы и ингибиторы, были созданы как противоопухолевые препараты и обычно применяются в терапии злокачественных новообразований молочной железы, преимущественно с высокой активностью эстрогеновых рецепторов в опухолевой ткани. К препаратам этого класса относят аминоглютетимид (ориметен, мамомит, момомит), тестололактон, анастрозол (Аримидекс, “AstraZeneca”, Великобритания), летрозол (ФЕМАРА®, “Novartis Pharma”, Швейцария), экземестан, форместан и др.

Основанием для создания препаратов ингибиторов ароматазы послужило то, что, во-первых, одна треть случаев рака молочной железы относится к гормонозависимым опухолям, а, во-вторых, у женщин в менопаузе интенсивность синтеза стероидов в яичниках снижается. В этот период эстрогены в основном продуцируются в нормальной ткани (и опухолях) молочной железы, в мышцах, жировой клетчатке, печени, коже, соединительной ткани, надпочечниках.

В клинических условиях использование блокаторов ароматазы, предотвращая накопление эстрогенов, снижает генотоксический эффект и интенсивность клеточного деления, а также может воздействовать на первичные стадии опухолевого процесса.

По строению блокаторы ароматазы можно разделить на две большие группы: стероидные и нестероидные.

Характеристика генераций антиароматазных препаратов

Хотя данные таблицы 3.10 являются более полными по перечню представителей блокаторов ароматазы, более соответствует истории создания этих препаратов и тонкому механизму их действия.

Надо отметить, что в современной фармакотерапии злокачественных новообразований (для чего и предназначены эти препараты) эффективность действия блокаторов ароматазы чаще рассматривают, опираясь на более позднюю и обоснованную классификацию генераций, приведенную в таблице 3.9.

Первый, созданный в 1973 г., нестероидный ингибитор ароматазы аминоглютетимид, химическая структура которого описывается как 3 (4-аминофенил)-3-этил-2,6-пиперидин-дион, первоначально (около 30 лет тому назад) использовался как противоэпилептическое средство. Однако из-за токсического влияния, в частности, на надпочечники, его применение было ограничено.

Позднее аминоглютетимид был вновь введен в лечебную практику в качестве “медикаментозной адреналэктомии” и первоначально нашел свое место в лечении болезни Иценко—Кушинга и одноименного синдрома. Параллельно было установлено, что этот препарат обладает способностью обратимо блокировать Р-450-цитохромзависимую ароматазу и уменьшать ароматизацию андрогенов в эстрогены.

Аминоглютетимид (синонимы: ориметен, момомит, мамомит) в дозе 250 мг по 2—4 раза в сутки (прием одновременно с гидрокортизоном 30 мкг-сут”1, кортизона ацетатом 37,5 мг-сут”‘ или дексаметазоном 6 мг-сут”1) ингибирует ферменты, стимулирующие превращение холестерола в прегненолон. Таким образом уменьшается уровень главного предшественника эстрогенов андростенедиона.

Кроме того, аминоглутетимид блокирует периферическую ароматизацию андростендиона в эстрон. В силовых видах спорта этот препарат из Cписка запрещенных веществ и методов применяется недобросовестными атлетами как блокатор избыточного синтеза кортизола и для предупреждения явлений феминизации при приеме различных эфиров тестостерона.

Препарат преимущественно метаболизируется в печени, выводится через ЖКТ. Этот наиболее ранний представитель антиэстрогенных препаратов из класса нестероидных блокаторов (ингибиторов) ароматазы обладает высокой токсичностью и негативно влияет на многие физиологические характеристики организма: повышает артериальное давление, ухудшает функцию щитовидной железы и картину периферической крови.

Поскольку процесс ароматизации тесно связан с преобразованием андрогенной секреции, синтезированный тестололактон, по химической структуре 4-гидроксиандростендион, был первым и весьма токсичным представителем генерации стероидных ароматазных инактиваторов (см. табл. 3.9, 3.10).

В соответствующей литературе имеются указания, что около 40 % атлетов, занимавшихся бодибилдингом и ранее применявших тестололактон и аминоглютетимид, испытывают побочные явления летаргического характера. В настоящее время в связи с высокой токсичностью (подавление функции щитовидной железы, спутанность сознания, атаксия, летаргия, диарея, ахилия, гипотония и др.) эти два препарата в клинических условиях и спорте практически не употребляются.

По механизму действия представители этого класса антиэстрогенных препаратов делятся на конкурентные, вызывающие временную блокаду фермента, и “суицидные”, необратимо связывающиеся с активными центрами ароматазы. Последние имеют исключительно стероидную структуру, а конкурентные ингибиторы ароматазы могут быть как стероидными, так и нестероидными.

Схема распределения блокаторов ароматазы по структуре и механизму действия

Различия в действии блокаторов ароматазы обусловлены их ингибирующим (аминоглютетимид, ориметен, мамомит, роглетимид, фадрозол, анастрозол, аримидекс, летрозол, ФЕМАРА®) или инактивирующим действием (4-гидроксиа-дростендион seu 4-ОНА, лентарон, форместан, аромазин, пломестан, экземестан, атаместан, три-лостан), что представлено в таблице 3.11.

Второе поколение ингибиторов ароматазы, представителями которого являются фадрозол, роглетимид и форместан, является менее токсичным и обладает более выраженным антиароматазным эффектом (см. табл. 3.9, 3.10).

Нестероидный ингибитор ароматазы фадрозол, например, приблизительно в 500 раз интенсивнее блокирует ароматазу. Его использование снижает содержание в крови эндогенного эстрогена на 25—30 %, при этом не оказывая влияния на менструальный цикл и овуляцию. Принимается по 1 мг 2 раза в день.

К сожалению, по данным рандомизированных исследований АТАС и МА-17, этот препарат оказался менее эффективным для лечения рака молочной железы (на 81 день уменьшается время до прогрессирования заболевания по сравнению с тамоксифеном). В то же время его токсическое действие на гепатобилиарную и нервную систему, костную ткань, иммунитет, пусть и выраженное на 13—18 % реже, чем при использовании антиароматазных препаратов первого поколения, сохраняется.

Примерно тот же спектр побочных эффектов присущ и стероидному ингибитору ароматазы форместану (лентарону). Он необратимо блокирует ароматазу и обладает высокой степенью селективности. Это аналог андростендиона, который в норме является физиологическим субстратом для ароматазы. Потенциальные возможности форместана относительно снижения уровня эстрогенов в 60 раз превосходят действие аминоглутетимида. Форместан на 85 % ингибирует процесс ароматизации в периферических тканях, снижая продуцирование эстрадиола на 65 %.

Препарат вводится внутримышечно в дозе 250 мг 2 раза в неделю или 1000 мг 1 раз в неделю. Эффективность его для гормонотерапии сравнима с таковой для тамоксифена. Возникающие при его приеме побочные явления в основном умеренной выраженности — ощущение приливов, сонливость, сыпь, транзиторная лейкопения, отечность лица; описаны также асептические процессы в месте инъекции препарата.

Различия в механизмах действия современных антиароматазных препаратов

Относительно пломестана известно, что он вызывает длительное необратимое связывание ароматазы, сохраняющееся несмотря на сравнительно быструю элиминацию препарата из плазмы крови.
Следует подчеркнуть, что при длительном приеме даже самых современных представителей этого класса антиэстрогенных препаратов — блокаторов ароматазы — возможно развитие остеопороза, урогенитальной атрофии и вазомоторной нестабильности, а также тромботических осложнений, иногда с летальным исходом (тромбоэмболии легочной артерии).

Анастрозол (аримидекс, “AstraZeneca”) — химическая структура а,а,а’,а’-тетраметил-5-(1Н-1,2,4-триазол-1 -ил-метил)-мета-бензоилацетонитрил — является мощным высокоселективным нестероидным антиароматазным препаратом третьего поколения. У женщин в период постеменопаузы (представители данной генерации антиароматазных препаратов в клинических условиях рассчитаны на прием женщинами преимущественно в этот период) анастрозол в суточной дозе 1 мкг вызывает снижение уровня эстрадиола в крови на 80 %, а в экспериментальных исследованиях — на 98,1 %.

Этот препарат в дозе до 10 мг-сут”‘ обладает прогестагенной и андрогенной активностью, не оказывает влияния на секрецию кортизола и альдостерона и не требует заместительного введения кортикостероидов. По антиароматазному эффекту анастрозол в 250—300 раз превосходит аминоглугетимид, и, обладая длительным периодом полураспада, способен при применении в невысоких дозах эффективно предупреждать явления феминизации.

Поделиться:
Нет комментариев

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.

Adblock detector