Обманули рак. За что дали Нобелевскую по медицине

Тормоза иммунитета

Обманули рак. За что дали Нобелевскую по медицине

Тасуку Хондзё. Фото с сайта mainichi.jp

В то время как другие ученые сосредоточились на характеристиках самих раковых клеток, Эллисон продолжал изучать работу иммунной системы и обнаружил, что иммунитет располагает специальными механизмами защиты клеток организма от себя самого.

В 2016 году, когда его заокеанский коллега Тасуку Хондзё будет получать у себя на родине престижную премию Киото, он сравнит в своей речи такие механизмы с системой круиз-контроля автомобиля.

https://www.youtube.com/watch?v=https:accounts.google.comServiceLogin

Улавливая препятствие на пути автомобиля, круиз-контроль включает тормоз. Так и иммунная система «тормозит», видя перед собой родные клетки, даже если они раковые.  До работы Эллисона ученые не подозревали о наличии такого механизма у нашего иммунитета.

«Я подумал, что простое решение — это блокировать тормоз. Но если бы я не узнал, что такой тормоз существует, я бы никогда не смог это решение предложить», — говорит Эллисон, подчеркивая важность фундаментальных научных исследований для практических прорывов в медицине.

На языке науки такой тормоз называется контрольной точкой и представляет собой определенный белок на поверхности опухолевой клетки.

Эллисон открыл белок CTLA-4, а Тасуку Хондзё, вдохновленный его работой, — белок PD-1. Терапия, основанная на подавлении PD-1, оказалась еще более эффективной для лечения рака легкого, причем с меньшим количеством нежелательных побочных эффектов, а ее комбинация с препаратом «Еврой» (подавляющим CTLA-4) в некоторых случаях стала давать еще лучшие результаты.

В интервью прессе Хондзё рассказывает о том, что коллеги не особенно верили в его успех в области иммунологии и советовали ему переключиться на более перспективную область. «Я решил продолжать иммунологические исследования, а если ничего не получится, уехать в деревню и вести спокойную жизнь сельского врача», — говорит он.

Работа клеток иммунитета, в данном случае — Т-лимфоцитов, балансирует на грани между «недоследить» и «перестараться». Для соблюдения баланса и предотвращения аутоиммунных заболеваний, когда лимфоциты начинают по ошибке атаковать нормальные клетки организма, у лимфоцитов есть «газ» и «тормоз». Это белковые рецепторы на поверхности клеток, связывание с которыми определённых молекул-лигандов либо активирует, либо подавляет деятельность иммунитета по уничтожению потенциальных «врагов».

Обобщенно эти регуляторы называются точками контроля иммунитета, или «чекпойнтами». В каждую группу «чекпойнтов» (стимуляторов и ингибиторов иммунитета) входит более десятка молекул, но здесь мы рассмотрим две из них — CTLA-4 и PD-1. Обе эти молекулы являются «тормозами» иммунной системы.

Цитотоксичные Т-лимфоциты получают информацию о том, на что им нужно обратить внимание, от антиген-презентирующих клеток, которые «показывают» лимфоцитам фрагменты чужеродных белков. Чтобы активировать лимфоциты в отношении опухолевых клеток, антиген-презентирующая клетка должна связаться не только с Т-клеточным рецептором, но и с ко-стимуляторным рецептором CD-28.

У CD-28 есть «злой брат-близнец» CTLA-4, взаимодействующий с тем же маркером, что и CD-28, но при этом, наоборот, подавляющий иммунный ответ — а именно, пролиферацию Т-клеток и продукцию сигнальных молекул, которые отвечают за реализацию иммунного ответа. Если «выключить» CTLA-4, у CD-28 не будет конкуренции и произойдёт активация иммунитета.

Идея о том, что CTLA-4 выступает «тормозом» иммунитета, принадлежит, в том числе, Эллисону. В 1994 году сотрудники его лаборатории в Университете Калифорнии в Беркли занимались этим рецептором в поисках лекарства против аутоиммунных заболеваний. Однако у Эллисона появилась другая идея: вместо того чтобы усиливать CTLA-4, он предложил заблокировать его при помощи специфичного антитела и таким образом активировать противоопухолевый иммунитет у мышей с карциномой.

Обманули рак. За что дали Нобелевскую по медицине
Leach et al / Science, 1996

Лечение антителом против CTLA-4 замедляет рост опухоли у мышей. Изменение размера опухоли у контрольных животных, которым вводили не относящееся к рецептору антитело, обозначено белыми кружками. Экспериментальным группам вводили терапевтическое антитело одновременно с опухолевыми клетками (чёрные кружки) или на седьмой день после введения опухолевых клеток (белые квадраты).

Эти и подобные эксперименты по блокаде CTLA-4 вызвали интерес в индустрии, и несколько лет спустя подход был опробован на человеке. В 2011 году американское управление по контролю за продуктами и лекарствами одобрило первый медицинский препарат, направленный на терапию злокачественной меланомы путем ингибирования иммунного «чекпойнта» — ипилимумаб (моноклональное антитело, связывающееся с рецептором и не дающее ему работать). Пока это единственный одобренный препарат, работающий именно с CTLA-4.

За эту работу Эллисон был удостоен множества наград — среди них и премия Ласкера, самая престижная после Нобелевской в области медицины, и приз Национального фонда исследования рака, и награды от различных фармацевтических компаний. Можно сказать, что Эллисон с 2011 года ежегодно получал какую-нибудь премию, так что эта череда закончилась Нобелем вполне закономерно.

Обманули рак. За что дали Нобелевскую по медицине
Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё

Второй «рычаг» иммунитета — PD-1 — дошёл до клиники позже, хотя был открыт несколькими годами ранее. Эта заслуга принадлежит сотруднику Киотского университета в Японии Тасуку Хондзё. Он и его коллеги идентифицировали ген PD-1, выяснили, что соответствующий белок принадлежит к суперсемейству иммуноглобулинов, и показали, что он каким-то образом связан с клеточной смертью на модели опухолевых клеток.

Тот факт, что PD-1 играет роль негативного регулятора иммунитета, был установлен только в 2000 году. Кроме того, в этой работе был обнаружен партнёр (лиганд) PD-1 — белок, который так и назвали, PD-L1 (ligand of PD-1). Было обнаружено, что раковые клетки нередко продуцируют много белка PD-L1 на своей поверхности.

Обманули рак. За что дали Нобелевскую по медицине

Уже в 2006 году было запущено первое клиническое испытание на людях, однако первый анти-PD-1 препарат ниволумаб был одобрен для лечения рака только в 2014 году. Одновременно был одобрен и второй препарат — пембролизумаб от компании Merck. Среди типов рака, против которых действуют анти-PD-1 антитела, — прогрессирующая меланома, немелкоклеточный рак лёгкого, почечная карцинома, лимфома Ходжкина и другие.

Обманули рак. За что дали Нобелевскую по медицине
Jun Gong et al / Journal for Immunotherapy of Cancer, 2018

Механизм действия ингибиторов PD-1 и PD-L1. Т-клетка содержит на своей поверхности Т-клеточные рецепторы (TCR) и рецепторы PD-1, с помощью которых лимфоцит взаимодействует как с антиген-презентирующей клеткой (APC), так и с раковой клеткой, на которой есть белок PD-L1. Антитела, блокирующие как PD-1, так и PD-L1, не дают раковой клетке «затормозить» иммунный ответ против неё.

Что изменилось в лечении рака

До недавнего времени терапия рака базировалась на трёх основных принципах — хирургическом вмешательстве, облучении опухоли радиацией и противоопухолевой химиотерапии, целью которой является относительно неспецифичное, за редкими исключениями, уничтожение быстро делящихся опухолевых клеток токсичными веществами.

Однако уже в начале XX века учёные поняли, что опухолевые клетки — такая же мишень иммунитета, как бактерии и паразиты, и предприняли первые попытки лечить опухоли активацией иммунитета. Тем не менее, от идеи противоракового иммунитета в какой-то момент отказались. Открытия, сделанные в лабораториях Эллисона и Хондзё, в корне изменили это представление, и терапия «ингибиторами чекпойнтов», в особенности антителами против PD-1 и PD-L1, сейчас находится на переднем крае медицины.

https://www.youtube.com/watch?v=ytcreatorsru

«В клинической онкологии это одно из крупнейших событий в истории», — говорит заместитель генерального директора Национального исследовательского центра детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Димы Рогачева Михаил Масчан. «Мы сейчас только начинаем пожинать плоды, которые принесла разработка этого типа терапии.

Чем же отличаются эти препараты от более традиционных методов лечения? Как показали первые результаты клинических испытаний на пациентах с агрессивной формой меланомы, терапия первым одобренным «чекпойнт-ингибитором» увеличила выживаемость пациентов в полтора раза по сравнению со стандартной химиотерапией.

Кроме того, иммунотерапия назначается пациентам в тех случаях, когда стандартный курс химиотерапии не помог или болезнь вернулась. К примеру, среди разновидностей рака, для лечения которых одобрен пембролизумаб, — метастазирующий рак легкого, а также рецидивирующий рак головы и шеи. Многим пациентам с такими диагнозами химиотерапия не помогает.

«Дело в том, что у больных с распространёнными опухолями, особенно с меланомой, сейчас с помощью комбинации этих чекпойнт-ингибиторов долгосрочная выживаемость, то есть фактически выздоровление, может быть достигнута в 30–40 процентах случаев. При некоторых других опухолях тоже очень сильно улучшается результат», — комментирует Михаил Масчан.

«Это самое начало пути, но мы знаем уже много видов опухолей — и рак лёгкого, и меланома, и ряд других, при которых терапия показала эффективность, но ещё больше — при которых она только исследуется, исследуются её комбинации с обычными видами терапии. Число людей, которые выжили благодаря этой терапии, измеряется десятками тысяч».

Обманули рак. За что дали Нобелевскую по медицине
Пембролизумаб / Wikimedia Commons

Лауреатами Нобелевской премии по физиологии и медицине в 2018 году стали Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзе за “совершенно новый принцип” терапии онкозаболеваний.

Продленная жизнь Джимми Картера

Обманули рак. За что дали Нобелевскую по медицине

Джимми Картер. Фото с сайта achievement.org

После открытий Эллисона и Хондзё фармацевтические компании запустили производство новой линии противораковых препаратов. Это пембролизумаб («Китруда»), ниволумаб («Опдиво»), атезолизумаб («Тецентрик») и другие.

Ингибиторы контрольных точек дают хорошие результаты при меланоме и раке легких: после терапии многие из пациентов с этими видами рака живут несколько лет без всяких признаков заболевания. Хотя эти препараты, как правило, применяются на продвинутых стадиях рака, 30% пациентов с меланомой демонстрируют значительное сокращение размеров опухоли, а 5% — полную ремиссию.

К этой небольшой и самой счастливой группе относится бывший президент США Джимми Картер, который не только получил диагноз «меланома», но и услышал от врачей, что метастазы уже обнаружены в печени и в мозге.

В декабре 2015 года Картер объявил о том, что после курса пембролизумаба МРТ мозга не обнаружило ни старых, ни новых раковых образований. Сегодня, три года спустя, он живет и здравствует, несмотря на свой преклонный возраст. Джимми Картеру 94, но он остается весьма активным, и, что приятно, выступает за ослабление политической напряженности между нашими странами.

Так Нобелевский лауреат в области медицины 2018 года спас от рака Нобелевского лауреата премии мира за 2002 год.

Не панацея

К сожалению, несмотря на многообещающие результаты, терапия «чекпойнт-ингибиторами» помогает не всем. К примеру, белок PD-L1 экспрессируется раковыми клетками не у всех людей, потому направленная против него иммунотерапия не сработает, если белка нет. Есть данные, что такой вид терапии лучше помогает пациентам, у которых по тем или иным причинам повышена вероятность возникновения мутаций в ДНК, в том числе, под действием табачного дыма или радиации.

https://www.youtube.com/watch?v=ytadvertiseru

К примеру, уже упомянутый пембролизумаб рекомендован в качестве терапии неоперируемых или метастазирующих опухолей у пациентов с нарушениями репарации ДНК. Это первый случай в терапии рака, когда препарат рекомендован для лечения опухоли только на основании наличия определённых мутаций, вне зависимости от типа опухоли.

«Рак — это сотни, если не тысячи разных болезней, и у каждой свои механизмы и молекулярные пути, которые при этом работают, и никто не придумает одного лекарства, эффективного при всех видах рака у всех пациентов. Но эти лекарства помогают при разных типах опухолей, потому что они действуют не на уровне индивидуальных процессов в опухолевой клетке, а на уровне иммунной системы», — комментирует Масчан.

Кроме того, терапия не лишена побочных эффектов. В первую очередь, это аутоиммунные реакции, ведь препараты вызывают активацию иммунитета, «спускают собак с цепи», по выражению Михаила Масчана. Лечение «чекпойнт-ингибиторами» может привести к развитию воспаления самых разных органов. Кроме того, препараты хорошо работают на взрослых людях, но не работают на детях. Наконец, лечение пока ещё очень и очень дорого стоит.

«Эта революция в основном коснулась взрослой онкологии, в детской онкологии такой революции эти исследования не сделали, потому что детские опухоли биологически устроены иначе, иммунная система их видит очень плохо, — объясняет Масчан. — В России официально разрешены к применению три лекарства этой группы.

Но, к сожалению, цена одного курса этой терапии довольно высокая, она измеряется десятками тысяч долларов в год. Впрочем, российские биофармацевтические компании работают над созданием отечественных вариантов этих лекарств, и есть вероятность, что в ближайшем будущем они появятся на рынке по более низким ценам. Я думаю, что этого можно ждать уже через год — два».

Он никогда не забудет эту встречу

Обманули рак. За что дали Нобелевскую по медицине

Фото с сайта cancerresearchuk.org

Эллисон очень надеется на то, что открытая им и Тасуку Хондзё терапия будет усовершенствована, а показания для нее — расширены. Планируется применять ее, в том числе, при лечении таких упрямых опухолей, как рак молочной железы, простаты и толстой кишки.

Обманули рак. За что дали Нобелевскую по медицине

Сейчас проводятся сотни испытаний препаратов, основанных на иммунологических подходах, а также разрабатываются протоколы оптимального сочетания иммунотерапии с традиционными химио- и радио-терапиями.

Джеймсу Эллисону часто приходится выступать на научных конференциях, посвященных раку, на которых он не только делает доклады, но в перерывах между ними еще и играет на губной гармошке в составе джазовой группы под названием «Контрольные точки».

Эллисон поддерживает контакт со многими из пациентов, поправившимися после применения созданной им и его коллегами терапии. Но одна пациентка выделяется из всех. Это та самая женщина, которая в 2004 году стала первой из спасенных от рака в результате применения ингибитора контрольных точек.

Тогда девушке было всего 22 года, ей поставили диагноз «меланома в четвертой стадии», и это означало, что жить ей остается не долее 6 месяцев. После четырех инъекций экспериментального препарата в Мемориальном онкологическом центре имени Слоуна-Кеттеринга от рака не осталось следа.

Так случилось, что Эллисон находился в Центре, когда врач сообщил пациентке эту чудесную новость и предложил ей познакомиться со своим спасителем. Девушка была потрясена и выздоровлением, и возможностью увидеть человека, отменившего ее смертный приговор.

По признанию Джеймса Эллисона, он никогда не забудет эту встречу.

https://www.youtube.com/watch?v=upload

«Много лет, вспоминая о ней, я с трудом удерживал слезы», — говорит ученый.

А молодая женщина до сих пор жива и здорова.

Источники:
Nobel Prize for Medicine Goes to Cancer Immune Therapy Pioneers
New Cancer Treatments Just Won 2 Scientists a Nobel Prize. Here’s How They Work
Поделиться:
Нет комментариев

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.

Adblock detector