Фиброз костного мозга

Осложнения

инсульт / транзиторные ишемические атаки;

окклюзии артерии или вен сетчатки;

нарушения проходимости коронарных артерий;

эмболия легочной артерии;

тромбоз печеночной или воротной вены;

тромбоз глубоких вен;

эритромелалгия.

возраст {amp}gt;60 лет;

тромбозы в анамнезе;

число тромбоцитов 1500х109/л;

повышенная масса тела;

сердечно-сосудистые факторы риска (курение, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия);

наличие тромбофилических факторов риска (фактор V Лейден, антифосфолипидные антитела). Наличие одного или более сосудистых факторов риска (курение, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, сахарный диабет) увеличивает частоту артериальных тромбозов. Наиболее значимым фактором, особенно у женщин, оказался фактор курения [69].

Имеются также факторы риска, более специфичные для МПЗ: биохимические и функциональные нарушения тромбоцитов, повышение количества лейкоцитов и их активация, наличие JAK2V617F или другого маркера клональности.

Кровотечения бывают при любом уровне тромбоцитов, но особенно часто – при тромбоцитозе (количество тромбоцитов {amp}gt;1500-2000х109/л) свыше 1000000 1/мкл. Прием НПВС, в первую очередь ацетилсалициловой кислоты??, повышает риск кровотечений.

Приобретенная болезнь фон Виллебранда – нечастое осложнение МПЗ. Характерны выраженный тромбоцитоз, нормальное или удлиненное время кровотечения, нормальный уровень антигенов фактора VIII и фактора фон Виллебранда при сниженной ристоцетин-кофакторной активности, снижение способности тромбоцитов к связыванию с коллагеном.

Фиброз костного мозга

Кроме того, в крови уменьшается количество высокомолекулярных олигомеров фактора фон Виллебранда вплоть до исчезновения, что можно ошибочно принять за II тип болезни фон Виллебранда. Дефицит высокомолекулярных олигомеров фактора фон Виллебранда – основная причина кровоточивости, причем чем выше уровень тромбоцитов, тем меньше в крови высокомолекулярных олигомеров и тем выше риск кровотечений.

Предполагается, что назначение терапии и снижения уровня тромбоцитов, уменьшающие риски развития тромбозов при МПЗ. Профилактика тромбообразования с помощью назначения антиагрегантов – препаратов ацетилсалициловой кислоты? показана всем больным МПЗ [35]. Привлекательной перспективой для уменьшения риска тромбозов является использование ингибиторов янускиназ, в частности руксолитиниба.

Вторичная профилактика (после уже случившегося тромбоза) сводится к нормализации показателей крови, показателей системы свертывания крови и назначению по показаниям антикоагулянтной терапии прямыми и непрямыми антикоагулянтами под контролем свертывающей системы.

Повышенное давление крови, поступающей в печень Обычно кровь из селезенки попадает в печень через большой кровеносный сосуд, который называется воротной веной. Увеличение кровотока, обусловленное увеличением селезенки, может привести к повышению кровяного давления в воротной вене (портальная гипертензия).

Это в свою очередь может привести к току лишней крови по более мелким венам в желудке и пищеводе, что может привести к их разрыву и кровотечению.Боль. Сильно увеличенная селезенка может вызвать боли в животе и в спине.Новообразования в других органах. Образование клеток крови вне костного мозга (экстрамедуллярное кроветворение) может привести к скоплению формирующихся клеток крови (опухолям) в других органах.

Эти опухоли могут стать причиной таких проблем, как желудочно-кишечные кровотечения, кашель или откашливание мокроты с кровью, сдавливание позвоночника или судороги.Кровотечения. По мере прогрессирования болезни, количество тромбоцитов, как правило, снижается ниже нормы (тромбоцитопения), а также нарушается функция тромбоцитов.

Из-за недостаточного количества тромбоцитов может возникнуть склонность к кровотечениям (проблема, которую следует обсудить с врачом при рассмотрении возможности хирургической операции любого характера).Боль в костях и суставах. Миелофиброз может привести к затвердению костного мозга и воспалению соединительной ткани, окружающей кости.

Это может вызвать боль в костях и суставах.Подагра. При миелофиброзе увеличивается выработка организмом мочевой кислоты, побочного продукта распада пуринов – вещества, содержащегося в организме и во многих продуктах питания. Игольчатые кристаллы избыточной мочевой кислоты могут отлагаться в суставах, вызывая боль и воспаление (подагра).

Общие симптомы

Фиброз костного мозга

В целом прогноз у пациентов с ИП благоприятный, зависит от характера и тяжести тромбогеморрагических осложнений, времени до трансформации в пост-ИП МФ или прогрессирования в ОМЛ. Исход ИП и ЭТ во вторичный постполицитемический (пост-ИП МФ) и посттромбоцитемический миелофиброз (пост-ЭТ МФ) наблюдается у 3-10% больных в течение первых 10 лет заболевания и у 6-30% пациентов при продолжительности заболевания свыше 10 лет.

Длительная пролиферация опухолевого клона приводит к приобретению дополнительных мутаций и более высокой степени малигнизации. Данный процесс имеет следствием бластную трансформацию и развитие терминальной стадии заболевания – БФ. Прогрессирование заболевания с исходом в БФ наблюдается у 1-2,5% в течение первых 10 лет болезни и у 5-8% больных при длительности заболевания более 10 лет [49, 50].

Диагноз Ph-негативных МПЗ (ИП, ЭТ, ПМФ) устанавливается на основании клинической картины и данных клинико-лабораторных исследований (соответсвующие изменения периферической крови, гистологические признаки в трепанобиоптате костного мозга, молекулярно – генетические маркеры, или другие признаки клональных изменений гемопоэза), также важным является исключение других заболеваний как причины изменений системы крови.

Целью терапии ИП и ЭТ в настоящее время является сдерживание прогрессирования заболевания, купирование его симптомов и улучшение качества жизни больных. При правильном подходе к лечению и контроле его результатов продолжительность жизни больных ИП и ЭТ не должна отличаться от популяции. Лечение ПМФ направлено на продление жизни и предупреждение осложнений, серьезно ухудшающих качество жизни больных.

Больные МПЗ нуждаюися в постоянном динамическом наблюдении у гематолога в течение всей жизни. Частота наблюдения варьируется от 1 – до 2 раз в год.

Терапия всех Ph-негативных МПЗ основана на применении риск-адаптированной стратегии. Для этой цели на основании анализа данных наблюдения за большим количеством больных разработаны шкалы прогноза тромбозов при ИП и ЭТ, системы стратификации риска прогрессирования при ПМФ. Важным является оценка возраста и сопутствующей патологии больного.

Соблюдение рекомендациий врача, высокая комплаентность терапии позволяет контролировать заболевание, предупреждать развитие осложнений. Лечение больных Ph-негативными МПЗ может осуществляться только под наблюдением врача-гематолога с мониторингом его результатов в соответствии со стандартными критериями оценки ответов.

Как сохранить блеск волос. Простые советы и рекомендации

Принято выделять вторичный, первичный миелофиброз. В МКБ-10 это заболевание зафиксировано шифрами D47.4, C94.4. Первый включает основную группу случаев, второй посвящен острой форме. D47.4 – код по МКБ первичного миелофиброза, вторичного, мегакариоцитарного, хронического идиопатического. Выявлено, что это патологическое состояние может развиться на фоне добро-, злокачественного новообразования и заболеваний крови.

Если диагностирован первичный миелофиброз, код по МКБ-10, упоминаемый в карте пациента – D47.4. Ответственность за правильный подбор кодировки возлагается на лечащего доктора. Важность фиксации корректного кода связана с необходимостью официального оформления всех этапов наблюдения пациента. D47.4 – код по МКБ-10 онкологического первичного миелофиброза, но вместе с тем идиопатической формы болезни и вторичной патологии. В карте пациента лечащий доктор уточняет, вписывая конкретный шифр, что именно под ним скрывается.

Перечисленные ниже явления вряд ли помогут заподозрить миелофиброз, поскольку они довольно общие и свойственны широкому спектру заболеваний, но при таком диагнозе объясняются, вероятнее всего, именно им. Первичный миелофиброз приводит к желтушности слизистых. Постепенно это явление становится выражено все более сильно.

Перечисленные явления могут стать причиной детального лабораторного исследования даже при отсутствии описанных ранее симптомов. Если врач предполагает миелофиброз, больного направляют на исследование крови.

Берут общий анализ и костномозговую пункцию, которую в норме получить не удается. Назначается трепанобиопсия, исследуются генетические особенности. Как правило, при миелофиброзе выявляются аномалии в хромосомах. Для оценки агрегации тромбоцитов показана коагулограмма. Плазму крови берут на биохимию.

Что такое Миелофиброз

2.3.1 Жалобы и анамнез

  • Рекомендуется сбор жалоб и анамнеза для всех больных с подозрением на ПМФ, оценка факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

    Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3).

  • контроль болезни: предупреждение прогрессии, увеличение общей выживаемости;

  • облегчение симптоматики: улучшение качества жизни (лечение анемии и другой цитопении, уменьшение спленомегалии, контроль симптомов интоксикации);

  • предупреждение осложнений в случае беременности, хирургических операций.

  • Рекомендованы факторы, влияющие на выбор варианта лечения больных ПМФ.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4).

В зависимости от методов оценки и степени подавления опухолевого клона выделяют различные виды ответа: клинико-гематологический, цитогенетический и гистологический.

Клинико-гематологический ответ оценивается по наличию или отсутствию симптомов интоксикации, спленомегалии, показателям крови и может быть полным или частичным, а также свидетельствовать о прогрессировании заболевания [58]. Критерии определения клинико-гематологического ответа приведены в табл. 7.

Таблица 7. Критерии клинико-гематологического ответа при лечении ПМФ (ПМФ, пост-ИП МФ, пост-ЭТ МФ)

Критерий

Полный ответ

Частичный ответ

Прогрессия

Симптомы интоксикации

Отсутствие симптомов

Появление симптомов

Селезенка

Не пальпируется

Уменьшение размеров селезенки ?50% при размерах ?10 см ниже реберной дуги

или снижение размеров селезенки ?30% при размерах ?10 см ниже реберной дуги

Увеличение размеров селезенки ?50% при размерах ?10 см ниже реберной дуги

или увеличение размеров селезенки ?30% при размерах ?10 см ниже реберной дуги

Гемоглобин

?120 г/л;

для больных

со стабильным Hb{amp}gt;110г/л не нуждающихся в гемотрансфузиях

Увеличение Hb?20г/л, но ?120г/л при отсутствии зависимости от трансфузий или снижение потребности ?50% в трансфузиях

Снижение Hb?20г/л или возникновение зависимости от трансфузий

или повышение потребности ?50% в трансфузиях для больных, нуждающихся в гемотрансфузиях

Лейкоциты

4 – 10 х 109/л

Снижение ?50% без нормализации при лейкоцитозе {amp}gt;20 х 109/л

или повышение более чем на 1 х 109/л без нормализации при лейкопении

{amp}lt;4 х 109/л

Повышение выше нормы или снижение ниже нормы, не связанное с терапией

Тромбоциты

150 – 450 х 109/л

Снижение ?50% без нормализации при тромбоцитозе {amp}gt;800х109/л

или повышение ?50х109/л без нормализации при тромбоцитопении {amp}lt;100х109/л

Повышение выше нормы или снижение ниже нормы, не связанное с терапией

Цитогенетический ответ (при наличии возможности проведения цитогенетического исследования) оценивается при цитогенетическом исследовании костного мозга в динамике, при необходимости (неинформативность рутинной цитогенетики, скрытые аберрации) проводится FISH исследование [58].

Проведение трепанобиопсии с гистологическим исследованием костного мозга и оценкой степени фиброза по стандартизованной шкале позволяет оценить гистологический ответ, достижение которого стало возможным при применении новых методов лечения ПМФ [58].

Нет однозначных данных о целесообразности цитогенетического и гистологического мониторинга у больных ПМФ.

Рекомендуемая периодичность обследования представлена в табл. 8. При необходимости (наличие осложнений) частота клинического и лабораторного контроля может быть более интенсивной.

Таблица 8. Частота динамического обследования больных ПМФ.

Исследование

Периодичность мониторинга

Общий (клинический) анализ крови

На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в три месяца. При проведении циторедуктивной терапии – первый месяц – еженедельно, затем 1 раз в месяц.

Биохимический анализ крови

На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в три месяца.

Обмен железа (сывороточное железо, ОЖСС, ферритин, трансферрин), фолиевая кислота, витамин В12

При развитии анемии.

Коагулограмма (АЧТВ, протромбиновое время, МНО, фибриноген, Д-димер)

На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в три месяца, при наличии тромбозов и терапии антикоагулянтами не реже 1 раза в месяц.

УЗИ брюшной полости с определением размеров печени, селезенки, оценкой портального кровотока

На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в год

Миелофиброз — это хроническая болезнь кроветворных органов и системы крови, характеризующаяся появлением в красном костном мозге аномально большого количества фиброзной (грубой соединительной) ткани. Это редкое заболевание, по данным научной литературы один случай миелофиброза приходится примерно на 50 тысяч человек.

Красный костный мозг — это главный кроветворный орган человеческого тела, в норме он содержит большое количество незрелых клеток-предшественников всех форменных элементов крови: эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов. Процессы размножения, формирования и созревания нормальных клеток крови протекают там под воздействием особого окружения – поддерживающей и питающей стромальной ткани. Болезнь поражает ее, значительно уменьшая в объеме, на смену поддерживающим клеткам приходит бесполезная фиброзная ткань.

При миелофиброзе в первую очередь нарушается формирование зрелых кровяных клеток, это приводит к тому, что очаги кроветворения появляются в «запасных» органах: селезенке и печени. Селезенка значительно увеличивается в объеме из-за этой функции, а также из-за того, что служит своеобразным фильтром для всех неправильно сформированных клеток крови.

Миелофиброз может быть первичным или вторичным. Если заболевание развивается само по себе (de novo), то есть, отсутствует причинный фактор, то оно называется первичным миелофиброзом. Если причина установлена, например, разрастание соединительной ткани в костном мозге происходит на фоне какой-либо другой болезни, то это — вторичный миелофиброз.

Миелофиброз (myelofibrosis) – миелопролиферативное заболевание, для которого характерны анемия различной выраженности – от умеренной до тяжелой, весьма разнообразные изменения в периферической крови, фиброз костного мозгаи миелоидная метаплазия селезенки, печени и других органов. Болезнь возникает в результате пролиферации мутантного клона, происходящего из стволовой кроветворной клетки, способной дифференцироваться в направлении эритроцитов, гранулоцитов и тромбоцитов [Adamson, Fialkow, 1978].

Нередко наблюдается также пролиферация остеобластов и образование новой костной ткани. Неизвестно, является ли фиброз костного мозга реакцией на нарушения пролиферативной активности клеток кроветворной системы или же компонентом таких патологических пролиферативных реакций. Миелоидная метаплазия селезенки, печени и других органов обычно рассматривается как компенсаторный процесс; возможно, однако, что она является результатом пролиферации стволовой клетки.

Откуда пришла беда?

Известно, что при первичном миелофиброзе в истории болезни пациента часто также фиксируются патологические состояния, связанные с клеточным строением костного мозга. Стволовые клетки органа из категории полипотентных могут претерпеть малигнизацию, что и приводит к рассматриваемой патологии. В клинической практике ее частота встречаемости существенно выше вторичных случаев заболевания.

Первичный миелофиброз сопровождается выбросом в кровеносную систему многочисленных нормобластов, гранулоцитов. Анализ сыворотки крови показывает превышающую норму концентрацию ЛДГ. Постепенно это приводит к недостаточности функционирования костного мозга, как следствие – анемии, тромбоцитопении. В среднем в одном случае из десяти болезнь протекает агрессивно, быстро прогрессирует и не поддается терапевтическим программам с использованием даже самых современных средств.

Причины лейкоза

Существует две основные формы этой болезни: первичный и вторичный миелофиброз, причины для них значительно различаются.

Первичный миелофиброз — это онкологическая болезнь, связанная со случайными мутациями клеток в красном костном мозге. Чаще всего он начинает развиваться в пожилом возрасте, когда снижаются защитные силы организма и иммунная система уже не справляется со своей задачей по «отбраковке» патологических мутировавших клеток.

Вторичный миелофиброз — это всегда осложнение уже имеющегося серьезного заболевания (в некоторых случаях — онкологического) либо интоксикации вредными веществами. Миелофиброз развивается из-за вовлечения в патологический процесс красного костного мозга. Наиболее часто к такому осложнению приводят:

  • Лейкемия;
  • Лимфома;
  • Любые виды онкологических болезней с метастазами в красный костный мозг;
  • Инфекции, сопровождающиеся остеомиелитом;
  • Туберкулез;
  • Идиопатическая легочная гипертензия;
  • Аутоиммунные болезни (системная красная волчанка, системный склероз);
  • Острые и хронические отравления бензолом, соединениями тория;
  • Воздействие рентгеновского и гамма-излучения.

Перечисленные состояния далеко не всегда приводят к развитию миелофиброза, однако повышают его вероятность по сравнению со здоровыми людьми.

Прогноз течения заболевания напрямую зависит от вовлеченности красного костного мозга в патологический процесс, а также от показателей общего анализа крови. В случаях, когда основные показатели крови в норме или имеется незначительное снижение уровня гемоглобина, прогноз заболевания благоприятный. Чаще всего не происходит ухудшение состояния на протяжении 10-15 лет, кроме того болезнь может всю жизнь оставаться в бессимптомной форме, не требующей лечения.

Профилактика вторичного миелофиброза связана с ранней диагностикой и лечением болезней, осложнением которых она может явиться, в этом помогут:

  • Своевременное прохождение медицинских осмотров, особенно лицам, имеющим вредные и опасные условия труда;
  • Регулярная (раз в год) флюорография;
  • Ежегодный профилактический общий анализ крови (для лиц пожилого возраста необходимо исследование раз в полгода).

Для профилактики первичного миелофиброза, как и для иных онкологических болезней, специальная профилактика отсутствует, но значительно снижает вероятность заболевания общеукрепляющие мероприятия для поддержки иммунной системы (правильное питание, физические нагрузки, профилактика стрессов).

первичный миелофиброз онкологический код по мкб 10

Первичное возникновение лейкоза крови происходит в костном мозге, где вырабатываются лейкоциты, эритроциты и тромбоциты. Этот процесс является результатом мутации одной из клеток костного мозга, которая не способна выполнять свои непосредственные функции и превращается в раковую клетку.

Предупредить появление лейкоза помогут регулярные профилактические осмотры у специалистов, а также профилактические лабораторные анализы.

В настоящий момент миелофиброз является объектом исследования врачей, ученых ведущий мировых институтов. Хотя известно точно, что болезнь объясняется разрастанием мутантного клона кроветворной костномозговой системы, окончательно последовательность происходящих в организме больного человека процессов не установлена.

Одно из предположений – фиброз становится костномозговым ответом на неправильное размножение клеточных структур. Альтернативное мнение – фиброз представляет собой компонент патологических процессов. Ученым еще только предстоит уточнить все нюансы этого явления. Селезеночная метаплазия, а в некоторых случаях аналогичные процессы в печени и иных органах принято считать компенсаторными. В то же время не доказано, что это происходит именно так, есть возможность формирования метаплазии по причине клеточной пролиферации.

В общем случае группой риска по заболеванию считают людей 50-70-летнего возраста. Частота встречаемости и половая принадлежность не коррелируют.

Обязательными для мониторинга эффективности терапии являются клинико-гематологические показатели (динамика системных проявлений заболевания, показатели периферической крови, пальпаторная оценка размеров селезенки и печени). Рекомендуемая периодичность обследования представлена в табл. 2. При необходимости (наличие осложнений и пр.) частота клинического и лабораторного контроля может быть более интенсивной.

Таблица 2. Частота динамического обследования больных ИП (уровень доказательности D)

Исследование

Периодичность мониторинга

Общий (клинический) анализ крови с определением гематокрита, с подсчетом лейкоцитарной формулы

На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в три месяца или чаще в соответствии с уровнем тромбоцитов, лейкоцитов, гемоглобина

Биохимические показатели

(билирубин, АСТ, АЛТ, ЛДГ, мочевая кислота, креатинин, мочевина)

На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в три месяца при циторедуктивной терапии

Коагулограмма

(АПТВ, ТВ, МНО, фибриноген)

По показаниям

УЗИ брюшной полости с определением размеров печени, селезенки, оценкой портального кровотока

На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в год и дополнительно по показаниям

Трепанобиопсия костного мозга с гистологическим исследованием и гистологической оценкой степени фиброза

При установлении диагноза, далее при появлении признаков, свидетельствующих о прогрессировании заболевания (анемия, развитие лейкоцитоза, сдвига влево в лейкоцитарной формуле, повышение уровня сывороточного ЛДГ, появление спленомегалии).

Таблица 3. Критерии клинико-гематологического ответа при лечении ИП [48].

Ответ

Критерии ответа при ИП

Полный ответ

(ответ в течение 12 недель)

1 Гематокрит {amp}lt;45% без кровопусканий

2 Тромбоциты ?400 х 109 /л

3 Лейкоциты ?10 х 109 /л

4 Нормальные размеры селезенки (УЗИ/КТ/МРТ)

5 Нет симптомов заболевания (микрососудистые нарушения, зуд, головная боль)

Констатация полной ремиссии возможна только при наличии всех 5 критериев.

Частичный ответ (ответ в течение 12 недель)

1 Гематокрит {amp}lt;45% без кровопусканий

ИЛИ

2 Ответ по всем другим критериям

Нет ответа

Любой ответ, который не удовлетворяет критериям частичного ответа

Тактика ведения пациентов в настоящее время зависит только от клинико-гематологического ответа на терапию. Следует отметить, что у части пациентов при лечении препаратами ИФН? или ингибиторами JAK2 (руксолитиниб) может быть достигнут и молекулярный ответ (табл. 4). Однако прогностическая значимость молекулярных ответов неизвестна.

Таблица 4. Оценка молекулярного ответа при лечении ИП [48]

Тип ответа

Определение

Полный ответ

Снижение аллельной нагрузки молекулярного маркера (JAK2V617F и пр.) до уровня, не поддающегося определению

Частичный ответ. Может применяться только для больных с уровнем аллельной нагрузки {amp}gt; 10 % при первоначальном исследовании

Снижение ? 50 % от уровня при первона- чальном исследовании у больных с уровнем аллельной нагрузки {amp}lt; 50 % при первоначальном исследовании или снижение ? 25 % от уровня при первоначальном исследовании у больных с уровнем аллельной нагрузки {amp}gt; 50 % при первоначальном исследовании

Отсутствие ответа

Любой ответ, не соответствующий полному или частичному ответу

В настоящее время нет однозначных рекомендаций по контролю эффективности лечения на основании исследования костномозгового кроветворения [57]. В рамках клинических исследований гистологическое исследование трепанобиоптата костного мозга проводится 1 раз в год для оценки изменения степени фиброза, признаков патоморфоза/дисплазии различных ростков миелопоэза.

Своевременное проведение оценки эффективности терапии с помощью стандартизованных методов позволяет получить точные данные о результатах применения различных способов лечения и систематизировать тактику терапии с целью ее индивидуализации. Рекомендуемая периодичность обследования представлена в табл. 5. При необходимости (наличие осложнений и пр.) частота клинического и лабораторного контроля может быть более интенсивной.

Таблица 5. Частота динамического обследования больных ЭТ (уровень доказательности D)

Исследование

Периодичность мониторинга

Общий (клинический) анализ крови развернутый

На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в три месяца или чаще в соответствии с уровнем тромбоцитов

Биохимические показатели

(билирубин, АСТ, АЛТ, ЛДГ, мочевая кислота)

На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в три месяца при циторедуктивной терапии

Коагулограмма

(АПТВ, ТВ, МНО, фибриноген)

На момент установления диагноза, при наличии тромбозов и терапии антикоагулянтами раз в 1-3 месяца

УЗИ брюшной полости с определением размеров печени, селезенки, оценкой портального кровотока

На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в год

Стернальная пункция с подсчетом миелограммы и цитогенетическим исследованием

Трепанобиопсия костного мозга с гистологическим исследованием и гистологической оценкой степени фиброза

При установлении диагноза, далее при появлении признаков, свидетельствующих о прогрессировании заболевания (анемия, развитие лейкоцитоза, сдвига влево в лейкоцитарной формуле, повышение уровня сывороточного ЛДГ, появление спленомегалии)

Таблица 6. Критерии клинико-гематологического ответа при лечении ЭТ [48].

Ответ

Критерии ответа

Полный ответ (сохранение ответа в течение 12 недель)

1 Тромбоциты ?400 х 109 /л

2 Нет симптомов, опосредованных заболеванием (микрососудистые нарушения, зуд, головная боль)

3 Нормальные размеры селезенки (УЗИ/КТ/МРТ)

4 Лейкоциты ?10 х 109 /л

Констатация полной ремиссии возможна только при наличии всех 5 критериев.

Частичный ответ (сохранение ответа в течение 12 недель)

Пациенты, кто не соответствует критериям полного ответа

1 Тромбоциты ?600 х 109 /л или снижение более 50% от исходного уровня.

Нет ответа

Любой ответ, который не удовлетворяет критериям частичного ответа.

Нет достоверных рекомендаций по контролю молекулярного ответа (качественный, количественный молекулярный анализ на JAK2V617F).

Исследование костномозгового кроветворения целесообразно проводить в случае решения вопроса о необходимости смены проводимой терапии, при оценке трансформации в пост-ЭТ МФ.

Беременные пациентки с МПЗ должны наблюдаться в гематологических центрах с опытом ведения беременности и в тесном сотрудничестве с акушером-гинекологом. Терапевтические подходы при ИП и ЭТ при беременности зависят от статуса болезни пациенток и акушерского анамнеза. Если присутствует любой из ниже перечисленных факторов, беременность имеет высокий риск осложнений у матери и у плода.

Нюансы случая

Первичный миелофиброз приводит к костномозговому фиброзу, у больного диагностируют гематопоэз в экстрамедуллярной форме, что означает генерирование кровяных клеток вне костномозговых структур. Анализ крови показывает лейко-эритробластную картину. В первое время у пациента выявляют гиперцеллюлярный костный мозг.

первичный миелофиброз современное лечение

Исследование клеточного состава позволяет определить повышенное содержание претерпевших патологические изменения мегакариоцитов. Эти клетки отвечают за генерирование факторов роста, их поставку в ближайшие ткани, отвечающие за кроветворную функцию. Избыток приводит к реактивному размножению, разрастанию фибробластов.

Иногда в клинической практике встречаются случаи первичного миелофиброза, уточнение которых сопряжено с рядом сложностей. При сомнении относительно окончательного диагноза следует выявить концентрацию клеточных структур типа CD34 в образцах крови, полученных из периферической системы. При рассматриваемом заболевании содержание будет существенно превышать норму.

Костномозговая аспирация редко заканчивается успешным получением образцов для исследования. Чтобы точно сформулировать диагноз, требуются образцы тканей для гистологического лабораторного исследования, дабы подтвердить фиброз. Учитывают, что таковой может быть неравномерным. Оптимальный метод оценки случая – трепанобиопсия. Задача врача – получить такие ткани, при исследовании которых данные будут достаточны для определения состояния пациента.

Основной курс лечения связан с контролем симптоматики заболевания. В частности, коррекция анемии возможна за счет эритроцитной трансфузии, а нехватка фолиевой кислоты нивелируется специальным питанием. При первичном миелофиброзе показаны добавки к пище, содержащие незаменимые компоненты.

Употребление гидроксикарбамида помогает предупредить разрастание селезенки. Это вещество позволяет контролировать концентрацию лейкоцитов, ослабить общую симптоматику заболевания. В ряде случаев больному показана спленэктомия, если селезенка увеличивалась до слишком больших габаритов. Иногда спленэктомия становится оптимальным решением, если установлена симптоматическая панцитопения. Этот состояние может быть вторичным на фоне гиперспленизма.

Для юных больных рассматривают возможность и оправданность костномозговой трансплантации.

Лечение острой формы лейкоза заключается в применении противоопухолевых препаратов в сочетании с глюкокортикоидными гормонами.

первичный миелофиброз инвалидность

При лечении хронической формы лейкоза применяют препараты, которые подавляют развитие злокачественных клеток (антиметаболиты). Неотъемлемой частью лечения является лучевая и радиотерапия.

  • предотвращение и лечение тромбогеморрагических осложнений;

  • контроль симптомов опухолевой интоксикации (снижение веса, потливость, лихорадка, зуд);

  • сведение к минимуму риска развития вторичного ОМЛ и пост-ИП МФ;

  • предупреждение осложнений в случае беременности, хирургических операций.

  • Профилактика тромботических осложнений: антиагреганты (ацетилсалициловая кислота (40-325 мг/сут), клопидогрел (75 мг/сут).

  • Удаление избыточной массы циркулирующих эритроцитов: гемоэксфузии (кровопускания); эритроцитаферез (ЭЦФ) (ручной или аппаратный);

  • Циторедуктивная терапия: Гидроксикарбамид 10-30 мг/кг/сут; ИНФ? 1,5-5 млн МЕ 3 раза в неделю; руксолитиниб; Бусульфан.

  • Лечение осложнений заболевания (тромбозы, тромбоэмболии).

  • Профилактика (контроль факторов риска) и лечение сердечно сосудистых заболеваний

  • Рекомендовано для всех больных ИП проведение кровопусканий / ЭЦФ для поддержания гематокрита в пределах 40- 45%.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1 ).

  • предупредить возникновение тромботических или геморрагических осложнений;

  • минимизировать риск прогрессирования заболевания с исходом в пост-ЭТ МФ или ОМЛ;

  • контроль симптомов интоксикации;

  • предупреждение осложнений в случае беременности, хирургических манипуляций.

  • Рекомендован целевой уровень тромбоцитов у пациентов, получающих терапию: нижняя граница нормы – 400 х 109/л.

  • Рекомендоваными методами терапии ЭТ являются профилактика тромботических осложнений; циторедуктивная терапия; лечение осложнений заболевания (тромбозы, тромбоэмболии) [35].

эритромелалгия.

возраст {amp}gt;60 лет;

– предшествующие кровотечения по причине основного заболевания (МПЗ)

– осложнения предшествующей беременности, которые могли быть вызваны основным заболеванием

первичный миелофиброз продолжительность жизни

– кровотечения до и после родов

– тяжелая преэклампсия

– идиопатическое невынашивание беременности в первом триместре (?3)

– задержка роста плода

– внутриутробная смерть или мертворождение (при отсутствии другой причины)

первичный миелофиброз

– отслойка плаценты

– гипертромбоцитоз более 1000 х 109/л

Динамический контроль показателей периферической крови с исследованием числа тромбоцитов, их функциональной активности, состояния плазменного звена гемостаза, а также исследование содержания маркеров внутрисосудистого свертывания каждые 2 недели.

Исключение антифосфолипидного синдрома (волчаночный коагулянт, антикардиолипиновые антитела), а также исследование мутаций генов, сопряженных с наследственной тромбофилией, уровня гомоцистеина (если данные исследования не были проведены до беременности).

УЗИ плода дважды в каждом триместре.

Допплерометрия с исследованием фетоплацентарного и маточно-плацентарного и кровотока в средней мозговой артерии плода с 22-й недели, каждые 4 недели.

Кардиотокография плода с 33 недели (в 33, 36, 38 недели).

В лечении больных МПЗ во время беременности отмечается тактика, направленная на профилактику сосудистых осложнений и борьбу с тромбоцитозом. В настоящее время применение не проникающих через плаценту и не обладающих тератогенным эффектом лекарственных средств позволило значительно улучшить качество жизни, прогноз и исход данных заболеваний, а также способствовало сохранению беременности и снижению частоты осложнений у пациенток.

Терапевтические возможности при МПЗ во время беременности включают антитромботическое лечение, антикоагулянтную терапию, кровопускания при ИП и циторедуктивную терапию и витамины группы В (пиридоксин?, цианокобаламин?, фолиевая кислота?).

Рекомендовано поддерживать уровень гематокрита в нормальных пределах, соответствующих беременности. Повышенный объем плазмы часто приводит к уменьшению гематокрита и тромбоцитов, во втором триместре, число которых вновь повышается в послеродовом периоде, создавая повышений риск тромбоза в первые шесть недель после родов.

Тесный мониторинг числа клеток периферической крови важен в этот период. В случае приема пациенткой циторедуктивных средств, для исключения тератогенных эффектов, гидроксикарбамид? или анагрелид должны быть постепенно отменены за 3 месяца до зачатия, то же приемлемо и для отцов. При необходимости продолжить циторедукцию назначением только ИФН???.

– при тромбоцитозе более 600х109/л ИФНa вводится в дозе 3 млн МЕ в день (или через день), позволяющей поддерживать число тромбоцитов на уровне 200–300х109/л;

– при тромбоцитозе более 400х109/л, введение ИФНa продолжается, если это лечение проводилось еще до беременности и/или существует высокий тромбогенный риск.

Применение ацетилсалициловой кислоты в низких дозах безопасно и необходимо при беременности. Согласно разработанному алгоритму, все женщины с МПЗ во время беременности должны получать ацетилсалициловую кислоту в дозе 50-100 мг в сутки в течение всей беременности. При планировании беременности нужно начать прием ацетилсалициловой кислоты до зачатия для облегчения полноценной циркуляции крови в плаценте и прием витаминов группы В.

Если у матери или плода есть риск осложнений (см. стратификацию риска), применение НМГ показано в течение всей беременности и в течение шести недель после родов. Дозы НМГ должны составлять надропарин кальция 0,6мл (5700МЕ) 1 раз в сутки, эноксапарин натрия 40 мг(0,4мл) 1 раз в сутки) или далтепарин по 5000 МЕ х2 раза в сутки.

Помимо этого, показаниями для проведения антикоагулянтной терапии (в сочетании с циторедуктивной и антиагрегантной терапией) являются: гиперкоагуляция, не характерная для определенного срока беременности, признаки активации внутрисосудистого свертывания крови, а также наличие дополнительных факторов тромбофилии высокого риска.

1) ношение медицинских компрессионных чулок во время родоразрешения;

2) прием препаратов ацетилсалициловой кислоты прекращается за 2 недели до родоразрешения в связи с высоким риском гематом эпидурального пространства;

3) регионарную анальгезию (в родах по желанию женщины) или анестезию (во время кесарева сечения) проводится не ранее чем через 12 ч после последней профилактической дозы НМГ и не ранее чем через 24 ч после последней лечебной дозы НМГ;

4) при плановом кесаревом сечении введение НМГ в профилактических дозах прекращается за 24 ч до и возобновляется через 3 ч после его окончания (или через 4 ч после удаления эпидурального катетера).

1) ношение медицинских компрессионных чулок в течение 6 недель после родов;

2) все пациентки с МПЗ с нормальным и повышенным уровнем тромбоцитов должны получать ацетилсалициловую кислоту в дозе 50-100 мг/сут;

3) введение ИФН? продолжается, если это лечение проводилось во время беременности и/или существовал высокий тромбогенный риск;

4) при наличии дополнительных факторов тромбофилии и/или высоком тромбогенном риске назначали НМГ в профилактических дозах в течение 6 недель послеродового периода;

5) грудное вскармливание возможно при проведении терапии НМГ, ИФН?, но противопоказано при приеме циторедуктивных средств.

Эффективность лечения подтверждается сохранением клинико-гематологической ремиссии заболевания, которая определяется данными объективного обследования, показателей периферической крови, УЗИ органов брюшной полости (размеры печени и селезенки), гистологическим исследованием костного мозга.

Классификация

В соответствии с классификацией ВОЗ 2008г группа хронических МПЗ объединяет восемь нозологических форм:

  • хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ);

  • истинная полицитемия;

  • первичный миелофиброз;

  • эссенциальная тромбоцитемия;

  • хроническое миелопролиферативное заболевание, неклассифицируемое;

  • хронический нейтрофильный лейкоз (ХНЛ);

  • хронический эозинофильный лейкоз (ХЭЛ);

  • мастоцитоз [21].

Фазы ПМФ

В клиническом течении ПМФ выделяют две фазы, отражающие степень прогрессирования заболевания: хроническую фазу (ХФ) и терминальную фазу бластной трансформации или бластную фазу (БФ).

первичный миелофиброз стадии

ХФ является начальной стадией ПМФ и диагностируется у большинства (более 90%) впервые выявленных больных. Наиболее характерными признаками являются изменения клинического анализа крови (лейкоэритробластоз, постепенный сдвиг в нейтрофильном и эритроидном ряду до молодых форм с наличием промежуточных форм созревания), увеличение размеров печени и селезенки, наличие симптомов опухолевой интоксикации (лихорадка, потеря веса, профузные ночные поты).

БФ является терминальной стадией развития патологического процесса при ПМФ. Диагностическим критерием БФ ПМФ является наличие в периферической крови или в костном мозге ? 20% бластных клеток.

Стадии ПМФ

Морфологически выделяют пре-фиброзную/раннюю стадию и фиброзную стадию заболевания. Дифференциальная диагностика должна проводиться на основании гистологического исследования трепанобиоптата костного мозга.

Пре-фиброзная/ранняя стадия характеризуется гиперклеточностью костного мозга с расширением гранулоцитарного ростка, пролиферацией мегакариоцитарного ростка с атипией гистотопографии и структуры мегакариоцитов, отсутствием или минимальным ретикулиновым фиброзом (по Европейской системе градации MF-0, MF-1).

Пре-фиброзная/ранняя стадия ПМФ отвечает основным критериям классификации ВОЗ, но лейкоэритробластоз, спленомегалия и анемия чаще всего отсутствуют. В клинической практике появление анемии, повышенное числа лейкоцитов или повышение уровня сывороточного ЛДГ должно насторожить клинициста и заставить пересмотреть диагноз.

Морфологически фиброзная стадия характеризуется ретикулиновым, коллагеновым фиброзом костного мозга или остеосклерозом, редукцией эритроидного ростка, выраженной атипией элементов мегакариоцитопоэза. На этапе фиброзной стадии клиническая картина характеризуется спленомегалией, анемией, повышением уровня ЛДГ, лейкоэритробластозом в гемограмме, каплевидными эритроцитами.

Лечащие врачи пользуются клинической классификацией, отражающей стадии течения заболевания, в ней выделяются две фазы:

  1. Хроническая — начальная стадия миелолейкоза, на которой он выявляется у подавляющего большинства больных. Для нее характерно относительно легкое течение, прогрессирование зависит от изменений в анализе крови. Чем больше сохраняется нормальных (зрелых) форм эритроцитов и лейкоцитов, тем меньше болезнь проявляется неблагоприятными симптомами. При нарастании патологических изменений в картине крови в процесс вовлекаются печень и селезенка, значительно увеличиваясь в размерах. При неблагоприятном течении могут нарастать симптомы интоксикации.
  2. Бластная — далеко зашедшая форма болезни, наступает, как правило, при увеличении в крови количества патологически незрелых клеток от 20% и более. Характеризуется тяжелым течением и выраженными симптомами миелофиброза.

первичный миелофиброз история болезни

Кроме того, применяется гистологическая классификация миелофиброза, полезная врачам лабораторной диагностики при исследовании образцов красного костного мозга после биопсии. Выделяют также две стадии болезни, соотносимые с клинической классификацией:

  • Пре-фиброзная фаза — в красном костном мозге наблюдается минимальный фиброз, преобладает ретикулиновая ткань.
  • Фиброзная фаза — имеется выраженный фиброз, в котором наблюдаются не только ретикулиновые, но и коллагеновые волокна. Пункция при этой стадии часто бывает осложнена.

Как заметить?

При первичном миелофиброзе прогноз и выбор терапевтической программы во многом зависит от того, насколько быстро удается поставить точный диагноз. Во внушительном проценте случаев патологическое состояние вовсе не проявляет себя специфической симптоматикой. Если какие-либо указывающие на патологию явления есть, то чаще всего это анемия, спленомегалия.

Чаще лечение первичного миелофиброза требуется лицам старше пятидесятилетнего возраста. Пациенты обращаются за врачебной помощью из-за вялости, потери веса и активного выделения пота в ночное время. Инструментальное обследование может показать существенное увеличение селезенки. Явление объясняется экстрамедуллярным кроветворением.

Симптомы и признаки

Для ИП характерно наличие двух основных синдромов – плеторического и миелопролиферативного.

Плеторический синдром (от слова «плетора» – полнокровие) характеризуется увеличением массы циркулирующих эритроцитов, что приводит к появлению жалоб на головокружение, головные боли, ухудшение зрения, кожный зуд, приступы стенокардии. При осмотре кожа и видимые слизистые оболочки с синюшным оттенком (положительный симптом Купермана).

Миелопролиферативный синдром обусловлен гиперплазией трех ростков кроветворения. Проявляется в виде кожного зуда, потливости, слабости, повышенной температуры тела, болей в костях. Повышенный распад гранулоцитов сопровождается нарушением уратового обмена, что проявляется в виде мочекислого диатеза, камнеобразования в почках, подагры, подагрической полиартралгии. Наряду с развитием экстрамедуллярного гемопоэза, спленомегалия может быть обусловлена увеличением секвестрирующей функции селезенки.

Фиброз костного мозга

Качество жизни пациентов с ИП страдает из-за симптомов опухолевой интоксикации (конституциональные симптомы). Значительная доля пациентов испытывают вазомоторные расстройства (головные боли, головокружение, парестезии, эритромелалгия, атипичная боль в груди) [22].

У больных ЭТ могут наблюдаться симптомы общего состояния – утомляемость, снижение концентрации внимания. Микроциркуляторные осложнения проявляются болезненными покраснениями в области пальцев рук и ног, отеком и жжением (эритромелалгия). Нарушения микроциркуляции головного мозга (транзиторные ишемические атаки) представляют собой периодические проходящие нарушения зрения, речи (дизартрия) или походки, головные боли, нарушение ясности сознания, головокружения или мигрени.

Тромбоэмболия – наиболее распространенное и опасное осложнение при ЭТ, выражающееся в тромбозах венозной и артериальной систем, в частности, крупных сосудов брюшной полости (воротной, печеночной, селезеночной и брыжеечных вен), вен нижних конечностей, коронарных артерий, артерий головного мозга. Геморрагические осложнения – кровотечения.

Клиническая картина при ПМФ характеризуется многообразием проявлений. Начальный период болезни у большинства пациентов может протекать бессимптомно на протяжении ряда лет. Нередко признаки заболевания обнаруживаются при выполнении клинического анализа крови на профилактическом осмотре или по поводу сопутствующей патологии. Клинические проявления ПМФ не имеют патогномоничных симптомов и складываются из нескольких синдромов [23]:

  • синдром опухолевой интоксикации – прогрессирующая слабость, не соответствующая степени анемии, снижение аппетита, потеря веса, потливость, субфебрильная температура, боли в костях, суставах, зуд кожи, ухудшение течения сопутствующих заболеваний;

  • синдром опухолевой пролиферации – боли и чувство тяжести в левом подреберье, связанное с увеличением селезенки, гепатомегалия, при длительном течении заболевания у больных могут также развиваться очаги экстрамедуллярного кроветворения в других органах (лимфатические узлы, легкие, плевра, брюшина, спинной и головной мозг, кожа, мягкие ткани конечностей), обусловливая клинические проявления, связанные с поражением этих органов;

  • анемический синдром – общая слабость, одышка, снижение толерантности к физической нагрузке, бледность кожи и слизистых, тахикардия, гипотония, ухудшение течения сердечно-сосудистых заболеваний;

  • тромботические осложнения – тромбозы и тромбоэмболии сосудов различных органов и тканей, тромбофлебиты периферических сосудов, инфаркт миокарда, нарушения мозгового кровообращения, которые при бессимптомном течении ПМФ, служат поводом к обследованию и установлению диагноза ПМФ;

  • синдром инфекционных осложнений – развитие оппортунистических или более тяжелое течение обычных инфекционных заболеваний;

  • геморрагический синдром – кровоточивость при минимальных травмах или спонтанные петехиальные или синячковые кровоизлияния, причинами кровоточивости могут тромбоцитопения на фоне фиброза костного мозга, гипертромбоцитоз и вторичный дефицит фактора Виллебранда, коагулопатия вследствие нарушения функции печени и развития портальной гипертензии;

  • клинические проявления, обусловленные компрессией органов, за счет выраженной спленомегалии, гепатомегалии;

  • портальная гипертензия (выделяют следующие причины печеночных блоков: пресинусоидальный тромботический блок; синусоидальная обструкция; постсинусоидальный блок по типу синдрома Бадда-Киари).

Tefferi A., Thiele J., Orazi A., et al. Proposals and rationale for revision of the World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis: Recommendations from an ad hoc international expert panel. Blood. 2007;110:1092–1097

Campbell P.J., Scott L.M., Buck G., et al. Definition of subtypes of essential thrombocythaemia and relation to polycythaemia vera based on JAK2V617F mutation status: a prospective study. The Lancet. 2005. 366(9501); 1945-1953.

Pardanani A, Lasho TL, Finke CM, Tefferi A. Infrequent occurrence of MPL exon 10 mutations in polycythemia vera and post-polycythemia vera myelofibrosis. Am J Hematol. 2011;86:701–702.

Ohashi H., Arita K., Fukami S., et al. Two rare MPL gene mutations in patients with essential thrombocythemia. Int J Hematol. 2009;90:431–432.

Beer P.A., Campbell P.J., Scott LM, et al. MPL mutations in myeloproliferative disorders: Analysis of the PT-1 cohort. Blood. 2008;112:141–149.

Острый лейкоз — что это такое, симптомы, причины, лечение

Ding J, Komatsu H, Wakita A, et al. Familial essential thrombocythemia associated with a dominant-positive activating mutation of the c-MPL gene, which encodes for the receptor for thrombopoietin. Blood. 2004;103:4198–4200.

Liu K, Martini M, Rocca B, et al. Evidence for a founder effect of the MPLS505N mutation in eight Italian pedigrees with hereditary thrombocythemia. Haematologica. 2009;94:1368–1374.

Nangalia J., Massie CE, Baxter EJ et.al. Somatic CALR Mutations in Myeloproliferative Neoplasms with Nonmutated JAK2. N Engl J Med. 2013.

Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, Nivarthi H., Rumi E., Milosevic J. D., Them N. C.C., Berg T., Gisslinger B., Pietra D., Chen D., Vladimer G. I., Bagienski K., Milanesi C., Carola Casetti I., Sant’Antonio E., Ferretti V., Elena C., Schischlik F., Cleary C., Six M., Schalling M., Sch?negger A., Bock C., Malcovati L., Pascutto C., Superti-Furga G., Cazzola M., Kralovics R. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. N Engl J Med 2013;369(25):2379-2390.

Passamonti F, Rumi E, Pietra D, et al. A prospective study of 338 patients with polycythemia vera: The impact of JAK2 (V617F) allele burden and leukocytosis on fibrotic or leukemic disease transformation and vascular complications. Leukemia. 2010;24:1574–1579.

Vannucchi A.M., Antonioli E., Guglielmelli P., Rambaldi A., Barosi G., Marchioli R, Marfisi R.M., Finazzi G, Guerini V, Fabris F, Randi M.L., De Stefano V, Caberlon S, Tafuri A, Ruggeri M., Specchia G, Liso V, Rossi E, Pogliani E, Gugliotta L, Bosi A, Barbui T. Clinical profile of homozygous JAK2617V{amp}gt;F mutation in patients with polycythemia vera or essential thrombocythemia. Blood. 2007;110(3):840-6.

Varricchio L., Mancini A., A.R. Migliaccio. Pathological interactions between hematopoietic stem cells and their niche revealed by mouse models of primary myelofibrosis. Expert Rev Hematol. 2009. 2(3).315-334.

Tefferi A. Pathogenesis of myelofibrosis with myeloid metaplasia. J Clin Oncol. 2005;23(33):8520-30.

Полицитемия — что это, симптомы и лечение

Cho S.Y., Xu M., Roboz J., Lu M., Mascarenhas J., Hoffman R. The Effect of CXCL12 Processing on CD34 Cell Migration in Myeloproliferative Neoplasms. Cancer Research. 2010. 70(8): 3402-10.

Schmitt A., H. Jouault, J. Guichard, F. Wendling, A. Drouin, Cramer E.M. Pathologic interaction between megakaryocytes and polymorphonuclear leukocytes in myelofibrosis. Blood. 2000. 96(4): 1342-47.

Vannucchi A. M., T. Barbui, F. Cervantes, C. Harrison, J.-J. Kiladjian, N. Kr?ger, J. Thiele, Buske C. Philadelphia Chromosome-Negative Chronic Myeloproliferative Neoplasms: ESMO Clinical Practice Guidelines Ann Oncol (2015) 26 (suppl 5): v85-v99.

Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Миелопролиферативные новообразования. Монография. С-Пет. 2016; 298

Vardiman J.W., Thiele J., Arber D.A., et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood. 2009. 114(5); 937-951.

Суборцева И.Н., Колошейнова Т.И., Пустовая Е.И., Егорова Е.К., Ковригина А.М., Плискунова Ю.В., Макарик Т.В., Абдуллаев А.О., Меликян а.л. истинная полицитемия: обзор литературы и собственные данныеКлиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2015. № 4. С. 397-412

Воробьев А.И. Руководство по гематологии. М.: Ньюдиамед, 2003.9-15.

  1. Agarwal M. B., Malhotra H., Chakrabarti P., Varma N., Mathews V., Bhattacharyya J., T. Seth, K. Gayathri, H. Menon, P. G. Subramanian, A. Sharma, M. Bhattacharyya, J. Mehta, A. K. Vaid, S. Shah, S. Aggarwal, P. K. Gogoi, U. Agarwal, Varma. Myeloproliferative neoplasms working group consensus recommendations for diagnosis and management of primary myelofibrosis, polycythemia vera, and essential thrombocythemiaIndian J Med Paediatr Oncol. 2015 Jan-Mar; 36(1): 3–16. doi: 10.4103/0971-5851.151770

Busque L, Porwit A, Day R, Olney HJ, Leber B, ?thier V, Sirhan S, Foltz L, Prchal J, Kamel-Reid S, Karsan A, Gupta V. Laboratory Investigation of Myeloproliferative Neoplasms (MPNs): Recommendations of the Canadian Mpn Group. Am J Clin Pathol. 2016 Oct;146(4):408-22. doi: 10.1093/ajcp/aqw131.

Mossuz P., Girodon F, Donnard M, et al. Diagnostic value of serum erythropoietin level in patients with absolute erythrocytosis. Haematologica. 2004.89: 1194–98.

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

  1. Врачи – гематологи

  2. Врачи – онкологи

  3. Врачи – неврологи

  4. Врачи – кардиологи

  5. Организаторы здравоохранния

  6. Студенты медицинских ВУЗов

    Методология сбора доказательств

Уточнение состояния

Если вовремя начать лечение первичного миелофиброза, прогноз случая будет относительно положительным. Для этого нужно обратиться в клинику, едва начали беспокоить сомнительные симптомы, а также настоять на детальном обследовании в том случае, если не удается определить причину слабости и анемии. Как правило, подозрение на рассматриваемую патологию падает при повышении содержания ЛДГ в кровеносной системе, при выявлении селезеночного инфаркта и спленомегалии.

Довольно характерным для разных стадий первичного миелофиброза явлением будет анемия, симптомы которой постепенно становятся все более выраженными. Исследование крови показывает разнообразие морфологии. Как правило, эритроциты отличаются друг от друга по форме; разнообразие велико. У некоторых пациентов выявляют полихромазию, ретикулоцитоз.

Свойственная рассматриваемому патологическому состоянию особенность – дакриоциты. Кровеносная система содержит эритроциты с ядрами, встречаются нейтрофильные предшественники. Концентрация лейкоцитов выше нормы, но о среднем значении говорить невозможно – вариабельность исключительно высока. Пониженная лейкоцитная концентрация указывает на тяжелое течение случая и неблагоприятный сценарий прогресса. Основной процент выявляемых нейтрофилов – незрелые клеточные структуры.

Диагностика тромбоцитопении

Тромбоцитопения представляет собой состояние, характеризующееся понижением количества тромбоцитов (красных клеток крови) до 140 000/мкл и ниже и сопровождающееся повышенной кровоточивостью.

Тромбоциты участвуют в процессе купирования локальных воспалительных явлений, а также играют основную роль в остановке кровотечений. При уменьшении количества таких клеток в крови возникает большое количество точечных кровоизлияний в организме .

Основной причиной патологического процесса считается метаплазия мегакариоцитарной ветви в отделе костного мозга, продуцирующем тромбоциты. Метаплазия обусловлена несколькими патологическими состояниями:

  • Метастатические новообразования в костном мозге,
  • Онкология кроветворной системы (лейкоз, лимфома, миелома),
  • Миелофиброз,
  • Саркоидоз.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия — симптомы, причины, лечение

При раковых опухолях причины снижения тромбоцитов следующие:

  • Угнетение функции костного мозга токсическими веществами,
  • Увеличение селезенки,
  • Железодефицитная анемия тяжелой формы,
  • Выталкивание аномальными клетками мегакариоцитарного отростка,
  • При иммунной тромбоцитопении продуцируются аутоантитела, уничтожающие тромбоциты.

Независимо от первопричин уменьшения количества красных кровяных клеток, тромбоцитопения имеет следующие неспецифичные симптомы:

  • Кровоточивость десен,
  • Частые внутрикожные кровоизлияния,
  • Кровотечения из носа,
  • Кровоизлияния в органах ЖКТ,
  • Внутренние кровотечения.

Перечисленные признаки также появляются при других болезнях, например заболевании сосудов, вызванном авитаминозом, тромбоцитопатии, обусловленной продуцированием дегенеративных тромбоцитов и т.д.

При появлении признаков патологического процесса необходимо обратиться к врачу для тщательного обследования и постановки диагноза.

Как правило, патологические изменения, обусловленные тромбоцитопенией, характеризуются яркой симптоматикой, поэтому для опытных врачей диагностика не представляет сложности. После физического осмотра и опроса пациента врач назначает ряд диагностических процедур, позволяющих подтвердить или опровергнуть диагноз.

К дополнительным исследованиям относятся следующие процедуры:

  • Пункция костного мозга,
  • Анализ крови – позволяет определить количество составляющих элементов крови,
  • Иммунологическое исследование.

У детей с тромбоцитопенией прогноз благоприятный – выздоровление наступает самостоятельно в течение полугода. Поэтому если угроза тяжелого внутреннего кровоизлияния отсутствует, рекомендовано наблюдение за состоянием ребенка.

При геморрагическом синдроме, высыпаниях на слизистых оболочках или лице, кровотечениях или стремительном уменьшении количества красных клеток крови назначается терапия стероидными препаратами, например, преднизолоном. Положительный терапевтический эффект обычно заметен в первые дни лечения; спустя 7-10 дней высыпания полностью исчезают.

Самостоятельное выздоровление взрослых с тромбоцитопенией отмечается очень редко. При количестве тромбоцитов, превышающем 50 000/мкл, лечение обычно не проводится. При более низких показателях (30 000 – 50 000/мкл) и высокой вероятности кровотечений, обусловленных, например, язвой желудка и 12-типерстной кишки, а также высокой гипертензией, назначается медикаментозная терапия.

При объеме красных клеток менее 30 000/мкл требуется незамедлительное лечение. В случае уменьшении тромбоцитов до 20 000/мкл и ниже необходима госпитализация пациента.

Лечение включает назначение преднизолона в течение месяца. Критерии успешности терапии следующие:

  • Полное выздоровление – количество красных клеток крови после окончания курса лечения составляет около 150 000/мкл,
  • Частичное выздоровление – количество красных клеток увеличивается до 50 000/мкл,
  • Отсутствие эффекта – признаки патологии сохраняются, при этом количество красных клеток крови увеличивается не более чем на 15 000/мкл.

При отсутствии желаемых результатов терапии назначается иммунотерапевтическое лечение, предполагающее введение в организм иммуноглобулинов и высоких доз стероидных препаратов, действие которых направлено на угнетение выработки антител. При отсутствии терапевтического эффекта в течение полугода проводится спленэктомия, в результате чего количество кровяных клеток поднимается до нормального уровня.

Миелофиброз — что это, симптомы, лечение

Терапия вторичной тромбоцитопении направлена на устранение первичной болезни и устранение возможных осложнений. При критическом уменьшении уровня тромбоцитов проводится переливание крови и назначается преднизолон.

Анализ крови

При первичном миелофиброзе у большинства больных обнаруживается лейкоэритробластная анемия. В кровеносной системе выявляется активная циркуляция незрелых эритроидных клеток, миелоцитов. У некоторых больных обнаруживают пойкилоцитоз слезовидной формы, гигантские тромбоциты. Лейкоцитная концентрация может понижаться, в иных случаях – повышена. Сильно варьируется концентрация тромбоцитов – от меньшей или превышающей норму до стандартной.

Рассматриваемое патологическое состояние сопровождается активным клеточным распадом, в силу чего растет концентрация уратов. У большинства пациентов выявляется нехватка фолата в организме. Костномозговая аспирация представляет собой проблему; трепанобиопсия позволяет выявить повышенное содержание мегакариоцитов, ретикулина. По итогам анализов видно: костномозговые ткани постепенно замещаются фиброзными.

На что рассчитывать?

При первичном миелофиброзе продолжительность жизни существенно варьируется от случая к случаю. Медианой считается пятилетний срок, но определенные факторы могут ухудшить такой прогноз. Кроме того, далеко не всегда получается выявить патологическое состояние на достаточно раннем этапе. Хуже прогноз, если содержание гемоглобина менее 10 г/дл.

, ранее пациент перенес переливание крови. На плохие прогнозы указывают лейкозитоз, лейкопения. Меньше будет при первичном миелофиброзе продолжительность жизни, если содержание в кровеносной системе тромбоцитов варьируется менее 100 000 ед./мкл. Для такой группы риска, по прогнозам, средняя длительность жизни – год, иногда даже меньше.

Патологические процессы, обуславливающие заболевание, не поддаются методам и способам контроля, их невозможно обратить. Самое современное лечение первичного миелофиброза предполагает аллогенную пересадку костномозговых стволовых клеточных структур. В настоящие дни этот способ – единственный, позволяющий рассчитывать на большую продолжительность жизни.

Терапевтические меры: что поможет?

Коагулопатия — что это такое, симптомы, лечение

Лечение выбирают, ориентируясь на стадию первичного миелофиброза. Основная задача терапевтического курса – ослабить симптоматику и минимизировать тяжесть осложнений. Паллиативное лечение предполагает прием андрогенов, химиотерапевтическую программу, селезеночную эмболизацию, ионизирующее излучение. Если при определенных показателях гемоглобина в кровеносной системе установлено ниже нормы содержание эритропоэтина, его можно вводить искусственным образом, тем самым корректируя и концентрацию гемоглобина.

В клинической практике зафиксированы случаи успешной аллогенной пересадки костномозговых клеток без абляции органа. Как правило, такое мероприятие показано для лиц младше 65 лет, но были случаи применения способа для больных более старшего возраста, при этом итог трансплантации оказался удовлетворительным.

Предположительно, можно использовать препараты, угнетающие каскад JAK. Ученые считают, что такие средства помогут взять под контроль спленомегалию и патологические трансформации периферической крови на клеточном уровне. В настоящее время эта группа медикаментов еще только разрабатывается.

О статусе

При первичном миелофиброзе на инвалидность можно рассчитывать только в том случае, если диагноз поставлен точно, доказана злокачественность патологического состояния. В этом случае статус инвалида присваивают по общим правилам, равно как и любым людям, страдающим раковыми заболеваниями. На начальном этапе, пока нет ясности с определением болезни, не стоит претендовать на инвалидность.

Первичный миелофиброз принадлежит к классу смертельно опасных заболеваний, провоцирует летальный исход спустя довольно короткий срок с момента уточнения состояния, поэтому государство оказывает определенную финансовую поддержку больным. Получение статуса инвалида возможно только по решению специализированной комиссии, ответственной за этот вопрос. На рассмотрение должностных лиц придется предоставить полный список документации, все справки и подтверждение диагноза из клиники.

Мелочи или важно?

Миелофиброз развивается очень медленно, а начало заболевания всегда скрытое. На прием к доктору пациенты приходят из-за слабости и проблем с дыханием, тяги ко сну. Эти симптомы связаны с анемией, спровоцированной рассматриваемым патологическим состоянием. Возможно немного отличающееся течение заболевания, и первыми себя проявляют нарушения, обусловленные селезеночным разрастанием.

Пациента беспокоит вздутие живота, после трапезы приходят неприятные ощущения, часто мучает изжога. Спленомегалия может провоцировать отечность лодыжек. В целом этот признак свойственен практически всем случаям миелофиброза, но увеличение органа существенно варьируется: у некоторых оно незначительно, у других селезенка становится поистине гигантской. При инфаркте органа возникает резкая, острая боль под ребрами в правой половине тела, специфический шум трения.

У многих пациентов миелофиброз сопровождается гепатомегалией. Известны случаи, когда диагноз ставили, выявляя причину стабильно повышенного давления. Портальная гипертензия может провоцироваться формированием тромба в селезеночной вене, клеточного экстрамедуллярного инфильтрата, а также повышенной наполняемостью кровью портального тракта. При такой форме повышенного давления больной склонен к кровотечениям, асциту. С высокой степенью вероятности будет выявлен варикоз пищеводных вен.

Список сокращений

Алло-ТГСК – аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Ауто-ТГСК – аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

БФ – бластная фаза

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

ИНФ? – интерферон-альфа

ИП – истинная полицитемия

Макроглобулинемия Вальденстрема — симптомы, лечение

КТ – компьютерная томография

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

МДС – миелодиспластический синдром

МПЗ – миелопролиферативное заболевание

МПЗн – миелопролиферативное заболевание неклассифицированное

МРТ – магнитно-резонансная томография

МФ – миелофиброз

НМГ – низкомолекулярный гепарин

ОВ – общая выживаемость

ОМЛ – острый миелоидный лейкоз

ПМФ – первичный миелофиброз

Пост-ИП МФ – постполицитемический миелофиброз

Пост-ЭТ МФ – посттромбоцитемический миелофиброз

ПЦР – полимеразная цепная реакция

СЭ – спленэктомия

УЗИ – ультразвуковое исследование

ХМЛ – хронический миелоидный лейкоз

ХФ – хроническая фаза

ЭКГ – электрокардиограмма

ЭПО – эритропоэтин

ЭТ – эссенциальная тромбоцитемия

ЭЦФ – эритроцитаферез

P32 – радиоактивный фосфор

DIPSS (Dynamic International Prognostic Scoring System) – Динамическая международная шкала оценки прогноза

ELN (European Leukemia Net) – Европейская организация по изучению и лечению лейкозов

EORTC – Европейская организация по исследованиям в области лечения рака

фиброз костного мозга

G-CSF (granulocyte colony stimulating factor) – гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

IPSET-thrombosis (The International Prognostic Score for ET) – Международный Прогностический Индекс рисков тромбоза при эссенциальной тромбоцитемии

IPSS (International Prognostic Scoring System) – Международная шкала оценки прогноза

IWG-MRT (The international working group for myeloproliferative neoplasms research and treatment) – Международная рабочая группа по изучению и лечению миелопролиферативных заболеваний

NSSN (National Comprehensive Cancer Network®) – Национальная Онкологическая Сеть США

PVSG (Polycythemia Vera Study Group) – группа по изучению истинной полицитемии

PUVA (psoralen UVA treatment) – ПУВА – терапия; ультрафиолетовая фототерапия в комбинации с псораленом

?? – препараты, включенные в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения.

Обратить внимание

Известны такие случаи, когда миелофиброз диагностировали у лиц, обратившихся к доктору по причине симптомов подагры. Заболевание может сопровождаться зудом, усиливающимся при воздействии тепла. Икроножные мышечные ткани склонны к судорожности, кости отзываются болью. Сложность диагностики в том, что подобные явления легко можно объяснить преклонным возрастом больного, а это замедляет своевременное определение миелофиброза.

Возможны тромбоцитные функциональные сбои. Это может спровоцировать кровоизлияния внутри кожных покровов, в желудке или кишечном тракте. Приблизительно у каждого третьего пациента формируются очаги остеосклероза. Чаще патологические процессы охватывают осевой скелет, эпифизы костей бедра, плеч. Несколько реже страдает череп и иные скелетные элементы.

Термины и определения

Трепанобиопсия – диагностическая процедура забора образцов костного мозга путем пункции гребня подвздошной кости.

Миелофиброз – морфологический термин, который характеризует фиброз стромы костного мозга с вытеснением элементов гемопоэза, встречается при метастатическом и лимфомном поражениях костного мозга, острых лейкозах, миелодиспластических синдромах, МДС/МПЗ, хроническом миелолейкозе BCR-ABL1 , волосатоклеточном лейкозе.

миелофиброзом и мутация JAK2V617F

Среди неопухолевой патологии миелофиброз в костном мозге может встречаться при инфекционных и аутоиммунных заболеваниях, на поздних этапах некроза костного мозга различной этиологии вследствие фиброгистиоцитарной пролиферации с замещением фиброзной тканью некротизированного костного мозга, или выявляется при повторной трепанобиопсии из этого же участка подвздошной кости.

При дифференциальной диагностике следует принимать во внимание возможность миелофиброза реактивной природы при терапии G-CSF, с расширением и омоложением гранулоцитарного ростка, усилением ретикулинового каркаса стромы. Как и во всех случаях диагностики миелопролиферативных заболеваний, необходим тщательный сбор клинико-анамнестических, лабораторных данных.

Миелопролиферативные заболевания (МПЗ) представляют собой клональные заболевания, возникающие на уровне стволовой кроветворной клетки. МПЗ характеризуются пролиферацией одной или более клеточной линии миелопоэза в костном мозге с признаками сохранной терминальной дифференцировки, и сопровождаются изменением показателей периферической крови.

Истинная полицитемия (ИП) (синонимы: эритремия, болезнь Вакеза, истинная красная полицитемия) – клональное МПЗ, которое характеризуется пролиферацией эритроидного, гранулоцитарного, мегакариоцитарного ростков миелопоэза, с преимущественной пролиферацией эритроидного ростка кроветворения (панмиелоз), увеличением числа эритроцитов и повышением уровня гемоглобина, тромбоцитозом, лейкоцитозом в периферической крови (панцитоз), независимостью эритропоэза от нормальных механизмов регуляции. Почти все больные являются носителями мутации JAK2V617F или другой функционально сходной мутации.

Эссенциальная тромбоцитемия (синонимы: первичный тромбоцитоз, идиопатический тромбоцитоз, геморрагическая тромбоцитемия) – клональное МПЗ с неконтролируемой пролиферацией мегакариоцитов, характеризующееся повышенным числом крупных и гигантских мегакариоцитов в костном мозге, тромбоцитозом в периферической крови ({amp}gt;450 х 109/л), высоким риском тромбозов и/или кровотечений.

Миелопролиферативное заболевание, неклассифицируемое (МПЗн) Согласно рекомендациям ВОЗ 2008 г., данный диагноз следует использовать при наличии клинических, лабораторных и гистологических (в трепанобиоптате костного мозга) признаков МПЗ, не соответствующих какой-либо определенной нозологической форме классических Ph-негативных МПЗ.

Чаще всего эта категория используется: При ранних стадиях заболевания (манифестация) – при расхождении между клиническими, лабораторными и морфологическими данными, позволяющими верифицировать ту или иную нозологическую форму МПЗ. При бластной фазе заболевания, без предшествующего анамнеза и установленного ранее диагноза миелопролиферативного заболевания.

При сочетании МПЗ с воспалительными, метаболическими или опухолевыми заболеваниями, маскирующими основные признаки той или иной нозологичесой формы. МПЗ неклассифицируемое не диагностируется: при объеме трепанобиоптата костного мозга недостаточном для адекватного анализа; при отсутствии предоставленных клиницистами клинических и лабораторных данных, при наличии предшествующей терапии цитостатиками или колониестимулирующими факторами; при наличии реаранжировки генов PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, выявлении химерного гена BCR-ABL1.

Первичный миелофиброз (ПМФ) (синонимы: хронический идиопатический миелофиброз, агногенная миелоидная метаплазия, миелосклероз с миелоидной метаплазией, сублейкемический миелоз, хронический гранулоцитарно-мегакариоцитарный миелоз) возникает de novo, характеризуется клональной пролиферацией стволовых клеток, аномальной экспрессией цитокинов, фиброзом костного мозга, гепатоспленомегалией как следствие экстрамедуллярного гемопоэза, симптомами опухолевой интоксикации, кахексией, лейкоэритробластозом в периферической крови, лейкемической прогрессией, невысокой выживаемостью.

Фазы болезни

Принято выделять три этапа патологического состояния: пролиферативный, склеротический, бластный криз. Первый шаг связан с активным выбросом в кровеносную систему лейкоцитов. Во время склероза угнетается кроветворная функция, появляется панцитопения. Последний этап – кризисный.

Первый шаг редко проявляет себя симптомами. Если заболевание развивается очень медленно и продолжительное время, возможно проявления признаков, свойственных опухолевым процессам. Больной слабеет, временами страдает лихорадкой, субфебрильной температурой. Снижается вес, по ночам беспокоит сильная потливость.

Склеротический этап развития заболевания сопряжен с прогрессом патологии и более яркой симптоматикой, связанной с анемией. Больной становится слабее, слева под ребрами периодически беспокоит боль, зачастую приходит ощущение общего дискомфорта. Увеличение селезенки в габаритах провоцирует тяжесть под ребрами слева.

Шаг бластного криза проявляет себя бледной, желтоватой кожей. Пальпация позволяет определить существенное увеличение селезенки, на более позднем этапе – печени. У ряда больных формируется гиперспленизм из-за эритроцитной смерти в селезеночных структурах.

При наличии в гемограмме или миелограмме более 20% клеток с бластной морфологией диагностируется бластная фаза. При наличии в гемограмме более 10% бластных клеток – фаза акселерации [67]. БФ МПЗ является терминальной стадией заболевания. Сроки от момента дебюта заболевания до развития БФ могут существенно различаться от одного-двух до десятков лет.

Доказанных средств профилактики бластной фазы заболевания в настоящее время не разработано. В исследованиях COMFORT-I и COMFORT-II показано, что первым средством, статистически значимо увеличивающим общую выживаемость больных по сравнению с традиционной терапией, стали ингибиторы JAK2 (руксолитиниб) [54].

Тактика ведения данных пациентов в настоящее время не разработана. Всем пациентам, достигшим редукции бластоза, в возрасте до 60 лет и при отсутствии тяжелых сопутствующих заболеваний, показано выполнение алло – ТГСК. Однако зачастую терапия носит паллиативный характер.

Тактика терапии бластной фазы МПЗ определяется возрастом пациентов и сопутствующей патологией. У больных с сохранным общесоматическим статусом может быть предпринята попытка проведения курсовой химиотерапии по схемам лечения острых лейкозов, которая приносит временный эффект у небольшой части больных.

Пожилым больным с наличием существенной коморбидности и осложнениями МПЗ целесообразно проведение сдерживающей паллиативной монохимиотерапии и назначение малых доз глюкокортикоидов. Данные мероприятия направлены на торможение роста опухоли и купирование осложнений (переливание гемокомпонентов, лечение инфекционных осложнений и пр.), с целью улучшения качества жизни больного [44].

Гидроксикарбамид? 1000-2000 мг/сутки, перорально.

Меркаптопурин? 50-100 мг/сутки, перорально.

Винкристин? 0,5-1,0 мг в/в каждые 10 дней.

Цитарабин? 20 мг 2 раза/день, п/к, 1-14 дни, через 30-45 дней.

Антрациклины: идарубицин? 10 мг в/в, каждые 7 дней.

Циклофосфамид 200-400 мг в/в каждые 14 дней.

Бусульфан? 2-4 мг/неделю, перорально.

Этопозид? 50-100 мг/сутки, перорально.

Азацитидин 75 мг/м2 по 7 дней каждые 28 дней.

Химиотерапия по программе «7 3» или «5 2» [67].

1.2 Этиология и патогенез Ph – негативных МПЗ

Этиология МПЗ до сих пор не установлена. Ведущей гипотезой является многоэтапность возникновения заболевания, где предрасположенность к болезни реализуется под воздействием внешних факторов, повреждающих геном нормальной клетки и приводящих к ее злокачественной трансформации. Несмотря на то, что в последние годы достигнуты значительные успехи в расшифровке молекулярно-генетических механизмов Ph-негативных МПЗ, первоначальная мутация, приводящая к малигнизации гемопоэтической клетки неизвестна [1].

Плавающие ворсинки перед глазами, что это?

Открытие мутации V617F в гене JAK2 в 2005г явилось значительным шагом в понимании биологических особенностей Ph-негативных МПЗ. Практически у всех пациентов с ИП выявляется мутация гена JAK2: в 96% случаев мутация JAK2V617F (14 экзон), в 2% наблюдений мутация в экзоне 12 гена JAK2 [2, 3]. Мутация JAK2V617F выявляется при ЭТ в 55% наблюдений и присутствует примерно в 45 – 68% случаев при ПМФ. Тогда как мутация в 12 экзоне гена JAK2 практически не встречается при ЭТ и ПМФ [4,5].

Помимо мутации гена JAK2 у больных МПЗ выявляют мутации и в других генах. Мутации гена MPL встречаются в 4% наблюдений при ЭТ, в 8% наблюдений при ПМФ, и редко при ИП. Причем наиболее частые мутации MPLW515L/K в экзоне 10 [6, 7, 8]. Мутация MPLS505N выявляется как при ЭТ, так и при наследственной тромбоцитемии [9, 10]. Данные мутации не являются строго специфичными для МПЗ и имеют вторичный генез в цепи генетических событий.

Не так давно появились данные о диагностической значимости соматических мутаций в 9 экзоне гена CALR, кодирующего белок кальретикулин. Выявлены 36 разных видов мутаций в этом гене, которые приводят к образованию дефектного белка. В исследованиях in vitro клетки, экспрессирующие мутированный ген, обладали способностью цитокин-независимого роста в культуре, что вероятно связано с активацией белков STAT5.

У пациентов без мутаций в генах JAK2 и MPL мутации в данном гене были выявлены в 67% случаев при ЭТ и 88% – при ПМФ. Другие авторы также выявили крайне высокую частоту мутаций гена CALR у пациентов с МПЗ (в 70-84% случаев при отсутствии мутации гена JAK2). При этом мутации CALR были обнаружены в 8% случаев при миелодиспластическом синдроме и в единичных наблюдениях при других миелоидных неоплазиях. Важно, что ни в одном случае заболеваний не миелоидной природы, мутации в данном гене не были выявлены [11,12].

Мутации в генах JAK2, MPL, CALR имеют важное диагностическое значение. Их выявление свидетельствует о клональном характере заболевания и помогает в дифференциальной диагностике ИП, ЭТ, ПМФ от ряда других миелоидных неоплазий, а также вторичных эритроцитозов и тромбоцитозов. Наряду с этим активно изучается значимость данных мутаций в прогнозе МПЗ.

Несмотря на ряд проведенных исследований, не представляется возможным сделать однозначное заключение в отношении прогностической значимости аллельной нагрузки JAK2V617F при ИП, ЭТ, ПМФ. Вопрос влияния аллельной нагрузки на выживаемость или прогрессирование ИП и ЭТ с исходом в миелофиброз требует дальнейшего изучения [13, 14].

При ИП и ЭТ выявляются и другие мутации: TET2, IDH, ASXL1, DNMT3A и др. [1]. Ни одна из них не специфична для классических Ph-негативных МПЗ, а их патогенетическая значимость исследуется.

Молекулярно-генетические нарушения при Ph-негативных МПЗ приводят к активации JAK-STAT сигнального пути. Результатом этого является повышение пролиферации и увеличение количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов периферической крови при ИП или изолированный тромбоцитоз при ЭТ. Патогенез МПЗ, в частности ПМФ, сложен и состоит из цепи событий, первичным из которых является появление патологического клона.

Известно, что лейкемические моноциты и мегакариоциты активно продуцируют множество цитокинов (TGF-?, FGF, VEGF, ANG1, OPG, BMP4), избыток которых стимулирует фиброз, неоангиогенез и приводит к остеосклерозу. Наряду с этим нарушается связь стволовых клеток с микроокружением, что способствует появлению экстрамедуллярных очагов гемопоэза, прежде всего в селезенке и печени.

Список заболеваний от А до Я

Клональная миелопролиферация при Ph-негативных МПЗ также может сопровождаться вторичным воспалением с изменениями стромы костного мозга и патологической выработкой цитокинов. В развитии миелофиброза, как первичного, так и вторичного, остеосклероза и ангиогенеза вовлечены трансформирующий фактор роста бета (TGF-?

) миелоидных предшественников, ростовой фактор вырабатываемый тромбоцитами (PDGFR) и эндотелиальный сосудистый фактор роста (VEGF) [16]. Патологическая выработка цитокинов, хемокинов и металлопротеиназ может участвовать в патологическом межклеточном взаимодействии нейтрофилов, моноцитов и мегакариоцитов, приводя к выходу CD34 миелоидных предшественников и эндотелиальных клеток в периферическую кровь [17, 18].

Поделиться:
Нет комментариев

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.

Adblock detector