МКБ-10 Генерализованная идиопатическая эпилепсия и эпилептические синдромы

Описание

Детская абсансная эпилепсия. Форма идиопатической генерализованной эпилепсии, встречающаяся у детей дошкольного и младшего школьного возраста, с характерной симптоматикой в виде абсансов и патогномоничными признаками на электроэнцефалограмме. Проявляется внезапными и кратковременными выключениями сознания, чаще в дневное время, без влияния на неврологический статус и интеллект ребенка.

Миоклоническая эпилепсия. Заболевание, основу которого оставляют миоклонические эпилептические пароксизмы. Эпизоды миоклонических судорог у больных сочетаются с генерализованными клонико-тоническими эпиприступами, абсансами. Сопутствующая неврологическая симптоматика зависит от формы эпилепсии. Диагностика включает сбор анамнеза, оценку неврологического и психического статуса, электроэнцефалографию, генеалогический анализ, биохимические исследования, нейровизуализацию. Лечение проводится антиконвульсантами, при резистентности — комбинацией противоэпилептических препаратов.

Фокальная эпилепсия. Такой вид эпилепсии, при котором эпилептические приступы обусловлены ограниченной и чётко локализованной зоной повышенной пароксизмальной активности головного мозга. Зачастую носит вторичный характер. Проявляется парциальными сложными и простыми эпи-пароксизмами, клиника которых зависит от расположения эпилептогенного очага.

Дополнительные факты

Миоклонические судороги (миоклонии) представляют собой непроизвольные сокращения отдельной мышцы/мышечной группы. Соответственно, эпилепсия с преобладанием в клинической картине миоклоний получила название миоклоническая. Понятие «миоклоническая эпилепсия» (МЭ) включает ряд заболеваний, разнородных по этиопатогенезу, возрасту дебюта, особенностям симптоматики.

В подавляющем большинстве случаев они характеризуется сочетанием миоклоний и генерализованных тонико-клонических судорожных приступов, имеют генетическую обусловленность. Встречаемость МЭ различна, некоторые нозологические формы являются настолько редкими, что в литературе по неврологии описано не более 100 клинических случаев.

Понятие фокальной эпилепсии (ФЭ) объединяет все формы эпилептических пароксизмов, возникновение которых связано с наличием в церебральных структурах локального очага повышенной эпи-активности. Начинаясь фокально, эпилептическая активность может распространяться от очага возбуждения на окружающие мозговые ткани, обуславливая вторичную генерализацию эпиприступа.

Такие пароксизмы ФЭ следует отличать от приступов генерализованной эпилепсии с первично-диффузным характером возбуждения. Кроме того, существует мультифокальная форма эпилепсии, при которой в головном мозге имеются несколько локальных эпилептогенных зон. Фокальная эпилепсия составляет около 82% от всех эпилептических синдромов.

Детская абсансная эпилепсия (ДАЭ) составляет около 20% всех случаев эпилепсии у детей до 18 лет. Дебют заболевания приходится на возраст от 3 до 8 лет, частота встречаемости патологии несколько выше у девочек. Еще в 1789 году Тиссот описал абсанс как симптом. Подробное описание ЭЭГ-картины абсанса было представлено в 1935 году.

Эпилепсия у детей

Именно это позволило достоверно отнести данный вид пароксизмов к группе эпилептических синдромов, однако в отдельную нозологическую форму детская абсансная эпилепсия была выделена лишь в 1989 году. Заболевание остается актуальным для педиатрии, поскольку родители часто могут не замечать наличие абсансов у ребенка и долгое время списывать такое состояние на невнимательность. В связи с этим поздно начатое лечение может привести к развитию резистентных форм ДАЭ.

Симптоматика в детском возрасте

У детей эпилепсия проявляется несколько иначе, чем у взрослых. Поэтому родители часто не замечают первых проявлений, принимая их за возрастные признаки.

По мере взросления малыша симптомы становятся более выраженными.

У детей возникают эпиприступы следующих типов:

  1. Абсансы. Ребенок просто замирает в одной позе на несколько секунд, перестает реагировать на внешние раздражители. После малыш возвращается к прерванному занятию. Подобные припадки продолжаются несколько лет, затем либо проходят, либо трансформируются в другую форму.
  2. Атонические припадки. Выражаются во внезапной потере сознания, со стороны это выглядит как обычный обморок.
  3. Детские спазмы. Обычно случаются утром после сна. Судороги охватывают определенную мышечную группу. Симптомы исчезают к 5-6 годам или переходят в другие типы.
  4. Генерализованные судорожные припадки. Начинаются с ауры, затем происходит напряжение всех мышц тела, пациент теряет сознание, у него происходят непроизвольные судороги. Приступ длится до 30 секунд, затем больной не помнит, что с ним произошло. После припадка ребенок обычно засыпает на длительное время.

Помимо вышеперечисленных, у детей бывают другие симптомы заболевания, которые должны насторожить родителей:

  1. Беспричинная головная боль, сопровождающаяся тошнотой, рвотой.
  2. Внезапное кратковременное нарушение речи. Ребенок вдруг не может выговорить привычные слова.
  3. Ночные кошмары, лунатизм, галлюцинации. Часто малыш вскрикивает во сне, плачет, резко просыпается.
  4. У грудничков недуг проявляется дрожанием век, запрокидыванием головы.

Не всегда ночные кошмары или судороги свидетельствуют об эпилепсии. Они могут сопутствовать и другим болезням.

Точно установить диагноз возможно только с помощью электроэнцефалограммы.

Базовым симптомом выступают пароксизмы миоклоний, затрагивающие различные мышечные группы конечностей, реже — лица, еще реже — туловища. Миоклонии выглядят как мышечные подёргивания, при вовлечении мышц одной группы сокращения приводят к непроизвольным двигательным актам, напоминающим гиперкинезы. Миоклонический эпилептический пароксизм происходит при сохранённом сознании, может протекать с перемещением сокращений по различным мышцам.

Миоклоническая эпилепсия характеризуется комбинацией миоклоний с клонико-тоническими приступами и/или абсансами. В зависимости от нозологической формы наблюдаются задержка психического развития, атаксия, пирамидная недостаточность, расстройства мышечного тонуса, зрительные нарушения. ДМЭМ дебютирует в возрастном периоде от 6 месяцев до 3 лет.

МКБ-10 Генерализованная идиопатическая эпилепсия и эпилептические синдромы

Приступы захватывают верхние конечности, лицо, шею, могут имитировать наклон головы, моргание, кивки головой. Заболевание редко сопровождается интеллектуальным снижением. Миоклоническая эпилепсия юношеского возраста (манифестация в возрасте 12-18 лет) отличается присоединением тонико-клонических эпизодов, отсутствием неврологического дефицита.

Ведущий симптомокомплекс ФЭ — повторяющиеся парциальные (фокальные) эпилептические пароксизмы. Они могут быть простые (без потери сознания) и сложные (сопровождающиеся утратой сознания). Простые парциальные эпиприступы по своему характеру бывают: двигательные (моторные), чувствительные (сенсорные), вегетативные, соматосенсорные, с галлюцинаторным (слуховым, зрительным, обонятельным или вкусовым) компонентом, с психическими расстройствами.

Сложные парциальные эпиприступы иногда начинаются как простые, а затем происходит нарушение сознания. Могут сопровождаться автоматизмами. В период после приступа отмечается некоторая спутанность сознания. Возможна вторичная генерализация парциальных приступов. В таких случаях эпиприступ начинается как простой или сложный фокальный, по мере его развития возбуждение диффузно распространяется на другие отделы мозговой коры и пароксизм принимает генерализованный (клонико-тонический) характер.

У одного пациента с ФЭ могут наблюдаться различные по типу парциальные пароксизмы. Симптоматическая фокальная эпилепсия наряду с эпиприступами сопровождается другой симптоматикой, соответствующей основному поражению головного мозга. Симптоматическая эпилепсия ведёт к когнитивным нарушениям и снижению интеллекта, к задержке психического развития у детей.

Идиапатическая фокальная эпилепсия отличается своей доброкачественностью, не сопровождается неврологическим дефицитом и нарушениями психической и интеллектуальной сфер.  Затылочная фокальная эпилепсия. При локализации очага в затылочной доле эпиприступы часто протекают с нарушениями зрения: транзиторным амаврозом, сужением зрительных полей, зрительными иллюзиями, иктальным морганием и пр. Самый частый вид пароксизмов — зрительные галлюцинации длительностью до 13 мин.

Детская абсансная эпилепсия дебютирует в возрасте 4-10 лет (пик заболеваемости – 3-8 лет). Проявляется в виде пароксизмов со специфической клинической картиной. Приступ (абсанс) всегда начинается внезапно и так же неожиданно заканчивается. Во время приступа ребенок будто застывает. Он не реагирует на обращенную к нему речь, взгляд устремлен в одну сторону.

Внешне это часто может выглядеть так, будто ребенок просто задумался о чем-то. Средняя продолжительность абсанса составляет примерно 10-15 секунд. Весь период приступа амнезируется, как правило, полностью. Состояние слабости, сонливости после пароксизма отсутствует. Такой вид приступа называется простым абсансом и изолированно встречается примерно у трети пациентов.

МКБ-10 Генерализованная идиопатическая эпилепсия и эпилептические синдромы

Гораздо чаще в структуре абсанса присутствуют дополнительные элементы. Может добавляться тонический компонент, обычно в виде запрокидывания головы назад или закатывания глаз. Атонический компонент в клинике приступа проявляется выпадением предметов из рук и кивками. Часто присоединяются автоматизмы, например, поглаживание рук, облизывание, причмокивание, повторение отдельных звуков, реже слов.

Такой вид пароксизма называется сложным абсансом. И простые, и сложные абсансы относятся к типичным в клинике детской абсансной эпилепсии, однако изредка возможны атипичные проявления, когда сознание утрачивается постепенно и не полностью, приступ более продолжительный, а после него отмечается слабость и сонливость. Это признаки неблагоприятного течения заболевания.

Патогенез

Патофизиологическим субстратом ФЭ выступает эпилептогенный фокус, в котором выделяют несколько зон. Зона эпилептогенного повреждения соответствует участку морфологических изменений церебральной ткани, в большинстве случаев визуализируемых при помощи МРТ. Первичная зона — это участок мозговой коры, который генерирует эпи-разряды.

Область коры, при возбуждении которой возникает эпиприступ, носит название симптоматогенная зона. Выделяют также ирритативную зону — область, являющуюся источником эпи-активности, регистрируемой на ЭЭГ в межприступный промежуток, и зону функционального дефицита — участок, ответственный за сопутствующие эпиприступам неврологические расстройства.

Идиопатические варианты МЭ развиваются вследствие генетически обусловленной повышенной возбудимости церебральных нейронов, приводящей к эпилептогенной активности мозга. Симптоматическая миоклоническая эпилепсия формируется в результате обменных нарушений, накопления в нервных клетках патологических соединений (полисахаридных включений, прионных белков).

МКБ-10 Генерализованная идиопатическая эпилепсия и эпилептические синдромы

При болезни Лафоры, миоклонической энцефалопатии младенцев повышенная эпиактивность обусловлена дисметаболизмом нейронов в условиях разрастания глиальных элементов (при гибели нейронов, нарушении апоптоза астроцитов). Нейрональная гипервозбудимость вызывает возникновение патологической нервной импульсации, идущей к мышечным волокнам.

Результатом являются отдельные мышечные сокращения (миоклонии), тонические, клонические судороги. Различная локализация миоклоний отражает локальное возбуждение разных зон мозговой коры. При диффузном распространении гипервозбуждения возникает клонико-тонический пароксизм с тотальным вовлечением мышечных групп.

Содержание инструкции


Леветирацетам
Леветирацетам

Названия

 Русское название: Леветирацетам.
Английское название: Levetiracetam.


Латинское название

 Levetiracetamum ( Levetiracetami).


Химическое название

 (αS)-α-Этил-2-оксо-1-пирролидинацетамид.


Фарм Группа

 • Противоэпилептические средства.


Увеличить Нозологии

 • G25,3 Миоклонус.
• G40 Эпилепсия.
• G40,0 Локализованная (фокальная) (парциальная) идиопатическая эпилепсия и эпилептические синдромы с судорожными припадками с фокальным началом.
• G40,1 Локализованная (фокальная) (парциальная) симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с простыми парциальными припадками.
• G40,2 Локализованная (фокальная) (парциальная) симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с комплексными парциальными судорожными припадками.
• G40,3 Генерализованная идиопатическая эпилепсия и эпилептические синдромы.
• G40,6 Припадки grand mal неуточненные [с малыми припадками [petit mal] или без них].
• G40,8 Другие уточненные формы эпилепсии.


Код CAS

 102767-28-2.


Характеристика вещества

 Производное пирролидона.


Фармакодинамика

 Фармакологическое действие – противоэпилептическое, противосудорожное.
 Фармакодинамика.
Механизм действия леветирацетама до конца не изучен, но очевидно, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических ЛС.
Эксперименты in vitro и in vivo показали, что леветирацетам не влияет на основные характеристики клеток и нормальную нейротрансмиссию.
Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональную концентрацию ионов Са2 , частично тормозя ток Са2 через каналы N-типа и снижая высвобождение кальция из внутринейрональных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает токи через ГАМК- и глицинзависимые каналы, сниженные цинком и β-карболинами.
Один из предполагаемых механизмов основан на доказанном связывании с гликопротеином синаптических везикул, содержащихся в сером веществе головного и спинного мозга. Считается, что таким образом реализуется противосудорожный эффект, который выражен в противодействии гиперсинхронизации нейронной активности.
Также леветирацетам воздействует на рецепторы ГАМК и глициновые, модулируя их через различные эндогенные агенты. Не изменяет нормальную нейротрансмиссию, однако подавляет эпилептиформные нейрональные вспышки, индуцированные ГАМК-агонистом бикукулином, и возбуждение глютаматных рецепторов.
 Фармакодинамические эффекты.
Активность леветирацетама подтверждена в отношении как фокальных, так и генерализованных эпилептических припадков (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция). Леветирацетам индуцирует защиту от судорог на разнообразных моделях у животных.
 Дополнительная терапия парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых, подростков и детей с 4 лет с эпилепсией.
 Взрослые. Эффективность леветирацетама у взрослых была подтверждена в трех двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Было показано, что соотношение пациентов, которые продемонстрировали ≥50% снижение частоты парциальных припадков в неделю относительно исходного уровня при постоянном применении леветирацетама в дозах 1000, 2000 или 3000 мг в 2 приема в течение 12–14 нед, составило 27,7; 31,6 и 41,3% соответственно и 12,6% у пациентов, получавших плацебо.
Дети. Эффективность леветирацетама у пациентов в возрасте от 4 до 16 лет была установлена при проведении двойного слепого плацебо-контролируемого исследования длительностью 14 нед, включавшего 198 пациентов. Доза леветирацетама составляла 60 мг/кг/сут в 2 приема.
44,6% пациентов, получавших леветирацетам, и 19,6% пациентов — плацебо, продемонстрировали ≥50% уменьшение частоты парциальных припадков в неделю относительно исходного уровня. В период лечения у 11,4% пациентов не было припадков по крайней мере в течение 6 мес и у 7,2% — в течение 1 года.
Эффективность леветирацетама у пациентов в возрасте от 1 мес до 4 лет была установлена при проведении двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, включавшего 116 пациентов, с продолжительностью лечения 5 дней. Доза леветирацетама для приема внутрь для младенцев от 1 до 6 мес составляла 20 мг/кг/сут в 2 приема с последующим титрованием до 40 мг/кг/сут, для младенцев и детей от 6 мес до 4 лет — 25 мг/кг/сут в 2 приема с последующим титрованием до 50 мг/кг/сут.
При первоначальной оценке эффективности определялся коэффициент респондентов (процент пациентов с уменьшением частоты парциальных припадков в сутки относительно исходного уровня ≥50%) с использованием анонимного считывающего устройства при проведении 48-часовой видео-ЭЭГ. Показатель эффективности основан на анализе 109 пациентов, которым проводилась ЭЭГ по крайней мере в течение 24 Респондентами оказались 43,6% пациентов, принимавших леветирацетам, и 19,6% — в группе плацебо. На протяжении долговременного лечения 8,6% пациентов не имели припадков по крайней мере в течение 6 мес и 7,8% — в течение 1 года.
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях принимали участие 35 грудных детей младше 1 года с парциальными припадками, из которых только 13 были в возрасте.
 Монотерапия парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у пациентов с 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией.
Эффективность леветирацетама в виде монотерапии была сопоставима с эффективностью карбамазепина с регулируемым высвобождением в параллельной группе при проведении двойного слепого исследования с участием 576 пациентов в возрасте от 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией. В исследование были включены пациенты только с неспровоцированными парциальными или генерализованными тонико-клоническими припадками. Пациенты были рандомизированы в группы лечения карбамазепином (форма с регулируемым высвобождением) в дозе 400–1200 мг/сут или леветирацетамом в дозе 1000–3000 мг/сут. Продолжительность лечения составляла до 121 нед, в зависимости от ответа.
Отсутствие припадков в течение 6 мес было отмечено у 73% пациентов, получавших леветирацетам, и 72,8% пациентов, получавших карбамазепин. Согласованное абсолютное различие между курсами лечения составило 0,2% (95% ДИ: −7,8; 8,2). У более половины пациентов отсутствовали припадки в течение 12 мес (56,6% в группе получавших леветирацетам и 58,5% — карбамазепин соответственно).
При проведении исследования в клинической практике сопутствующие противоэпилептические ЛС могли быть отменены для ограниченного числа пациентов, которые ответили на дополнительную терапию леветирацетамом (36 взрослых пациентов из 69).
 Дополнительная терапия миоклонических судорог у взрослых и подростков с 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией.
Эффективность леветирацетама была установлена в процессе двойного слепого плацебо-контролируемого исследования продолжительностью 16 нед у пациентов в возрасте от 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией с различными синдромами миоклонических судорог. Большинство пациентов имели ювенильную миоклоническую эпилепсию. Доза леветирацетама составляла 3000 мг/сут в 2 приема. 58,3% пациентов, получавших леветирацетам, и 23,3% пациентов в группе плацебо имели по крайней мере 50% уменьшение миоклонических припадков за неделю. В течение непрерывного долговременного лечения у 28,6% пациентов отсутствовали миоклонические судороги по крайней мере в течение 6 мес и 21% пациентов — в течение 1 года.
 Дополнительная терапия первично. Генерализованных судорожных (тонико – клонических) припадков у взрослых и подростков с 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией.
Эффективность леветирацетама была установлена в течение 24 нед двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, включавшего взрослых, подростков и ограниченное количество детей с идиопатической генерализованной эпилепсией с первично-генерализованными тонико-клоническими припадками с различными синдромами (ювенильная миоклоническая эпилепсия, ювенильная абсанс-эпилепсия, детская абсанс-эпилепсия или эпилепсия с генерализованными тонико-клоническими судорогами при пробуждении).
В этом исследовании суточная доза леветирацетама составляла 3000 мг для взрослых и подростков или 60 мг/кг для детей в 2 приема. Среди пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими припадками 72,2% получавших леветирацетам и 45,2% в группе плацебо показали ≥50% уменьшение частоты припадков в течение недели.
На протяжении непрерывного долговременного лечения 47,4% пациентов не имели тонико-клонические припадки по крайней мере в течение 6 мес и 31,5% — в течение 1 года.


Фармакокинетика

 Фармакокинетический профиль описан на основе перорального применения. Доза леветирацетама 1500 мг при в/в введении биоэквивалентна той же дозе, полученной перорально.
Было оценено в/в введение дозировки до 4000 мг/сут в течение 15 мин и дозировки до 2500 мг/сут в течение 5 мин. Полученный фармакокинетический профиль и профиль безопасности не выявили проблемы с безопасностью.
Леветирацетам обладает высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетический профиль — линейный с низкой вариабельностью и сопоставим у здоровых добровольцев и больных эпилепсией. После повторного введения изменение клиренса не наблюдалось.
Не наблюдалась зависимость фармакокинетики от пола, расы и времени суток.
Всасывание происходило полностью и носило линейный характер, благодаря чему концентрация в плазме может быть предсказана, исходя из принятой дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг.
У взрослых и детей наблюдалось значимое соответствие между концентрацией в слюне и концентрацией в плазме.
 Всасывание. После приема внутрь леветирацетам хорошо абсорбируется из ЖКТ. Степень всасывания не зависит от дозы и времени приема пищи. Биодоступность составляет примерно 100%. Сmах в плазме крови достигается через 1,3 ч после перорального приема леветирацетама в дозе 1000 мг и при однократном приеме составляет 31 мкг/мл, после повторного приема (2 раза в сутки) — 43 мкг/мл.
Сmах после однократного в/в введения 1500 мг достигается через 15 мин и составляет (51±19) мкг/мл.
 Распределение. Связывание леветирацетама и его основного метаболита с белками плазмы составляет менее 10%. Vd — примерно 0,5–0,7 л/кг.
 Метаболизм. Леветирацетам неактивно метаболизируется в человеческом организме. Главный путь метаболизма (24% от дозы) происходит путем ферментативного гидролиза ацетамидной группы. Образование первичного фармакологически неактивного метаболита (ucb L057) происходит без участия цитохрома Р450 печени. Гидролиз ацетамидной группы был минимальным для большого количества тканей, включая клетки крови. Определено также два второстепенных метаболита. Первый образуется путем гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% от дозы) и второй — путем его открытия (0,9% от дозы). Другие найденные компоненты составляют 0,6% от дозы.
Леветирацетам не влияет на ферментативную активность гепатоцитов. В условиях in vitro леветирацетам и его основной метаболит не ингибируют основные изоферменты цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2А6, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, CYP2Е1 и CYP1А2), а также активность глюкуронил-трансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксид-гидроксилазы. Леветирацетам не влияет также на глюкуронирование вальпроевой кислоты in vitro.
В культуре человеческих гепатоцитов леветирацетам не влияет или очень мало влияет на ферментативную активность CYP1A2, SULT1E1 и UGT1A1. Леветирацетам вызывает незначительную индукцию CYP2B6 и CYP3A4.
На основании результатов оценки взаимодействия с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином в условиях in vitro и in vivo, не ожидается значимая индукция изоферментов в условиях in vivo Поэтому маловероятно взаимодействие леветирацетама с другими ЛС и наоборот.
 Выведение. Бóльшая часть леветирацетама (95%) выводится почками (около 93% — в течение 48 ч). На долю общей экскреции леветирацетама и его основного метаболита приходилось 66 и 24% от дозы соответственно. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составил 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно. Это свидетельствует о том, что леветирацетам выводится путем КФ с последующей канальцевой реабсорбцией, а первичный метаболит — путем активной канальцевой секреции в дополнение к КФ. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.
Выведение с фекалиями составляет 0,3% от дозы.
Средняя величина общего клиренса составляет 0,96 мл/мин/кг.
Т1/2 из плазмы крови взрослого человека составляет (7±1) ч и не зависит от способа введения и режима дозирования или повторного введения.
 Особые группы пациентов.
 Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста Т1/2 увеличивается на 40% и составляет 10–11 ч, что связано с нарушением функции почек у этой категории людей.
 Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек клиренс леветирацетама и его первичного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется подбор дозы в зависимости от клиренса креатинина и степени почечной недостаточности. В терминальной стадии почечной недостаточности у взрослых пациентов Т1/2 составляет 25 ч в период между сеансами диализа и 3,1 ч во время диализа. В течение 4-часового сеанса диализа удаляется до 51% леветирацетама.
 Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. У большинства пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени при сопутствующей почечной недостаточности клиренс леветирацетама снижается более чем на 50%.
 Дети от 4 до 12 лет. Т1/2 у детей 4–12 лет после однократного перорального введения в дозе 20 мг/кг составляет 6 Общий клиренс леветирацетама у детей 4–12 лет примерно на 30% выше по сравнению со взрослыми и находится в прямой зависимости от массы тела.
После повторного перорального введения в дозе 20–60 мг/кг детям 4–12 лет Cmax в плазме крови достигается через 0,5–1 ч и увеличивается линейно и пропорционально дозе. T1/2 составляет примерно 5 Средняя величина общего клиренса — 1,1 мл/мин/кг.
У детей фармакокинетика леветирацетама при в/в введении не изучалась. Однако сравнение фармакокинетических показателей у взрослых после в/в введения и детей после перорального приема дает основания предположить, что величина AUC леветирацетама у детей 4–12 лет после в/в и перорального применения будет сопоставимой.
 Дети от 1 мес до 4 лет. Т1/2 у детей в возрасте от 1 мес до 4 лет после однократного перорального введения 20 мг/кг леветирацетама в концентрации 100 мг/мл составляет 5,3 Cmax в плазме крови достигается примерно через 1 ч после приема. Средняя величина общего клиренса составляет 1,5 мл/мин/кг.
Фармакокинетический популяционный анализ проводился у пациентов в возрасте от 1 мес до 16 лет. Клиренс и наблюдаемый Vd имели значимую зависимость от массы тела (клиренс увеличивался прямопропорционально увеличению массы тела). Возраст также влиял на оба параметра. Этот эффект был более явным для пациентов раннего возраста и убывал с увеличением возраста, становясь незначительным к 4 годам.


Показания к применению

 Монотерапия парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков с 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией.
В составе дополнительной терапии:
– парциальные припадки с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей старше 1 мес с эпилепсией;
– миоклонические судороги у взрослых и подростков старше 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией;
– первично-генерализованные судорожные тонико-клонические припадки у взрослых и подростков старше 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией.


Противопоказания

 Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона; детский возраст до 1 мес (безопасность и эффективность не установлены).


Ограничения к использованию

 Пожилой возраст (старше 65 лет); заболевания печени в стадии декомпенсации; почечная недостаточность.


Применение при беременности и кормлении грудью

 Категория действия на плод по FDA. C.
В постмаркетинговых данных, полученных из нескольких проспективных регистров беременностей, зафиксировано более 100 случаев назначения монотерапии леветирацетамом в I триместре беременности.
В целом, эти данные не свидетельствуют о существенном повышении риска серьезных врожденных пороков развития, хотя тератогенный риск не может быть полностью исключен. Терапия несколькими противоэпилептическими ЛС связана с более высоким риском возникновения врожденных пороков развития, чем монотерапия, вследствие чего монотерапия у беременных женщин является более целесообразной.
Адекватные и строго контролируемые клинические исследования по безопасности применения леветирацетама у беременных не проводились, поэтому его не следует назначать во время беременности и женщинам с сохраненной детородной функцией, за исключением случаев клинической необходимости.
Физиологические изменения в организме женщины во время беременности могут влиять на концентрацию в плазме леветирацетама, как и других противоэпилептических ЛС. Во время беременности отмечено снижение концентрации леветирацетама в плазме. Это снижение более выражено в III триместре (до 60% от базовой концентрации в течение III триместра).
Лечение леветирацетамом беременных следует проводить под особым контролем. Перерывы в проведении противоэпилептической терапии могут привести к ухудшению течения заболевания, что может нанести вред здоровью как матери, так и плода.
Леветирацетам выделяется с грудным молоком, поэтому грудное вскармливание при лечении этим ЛС не рекомендуется. Однако если лечение леветирацетамом необходимо в период кормления, соотношение риск/польза лечения должно быть тщательно взвешено относительно важности кормления.
В исследованиях на животных не обнаружено влияние на фертильность. Клинические данные влияния на фертильность отсутствуют, потенциальный риск для человека неизвестен.


Побочные эффекты

 Представленный ниже профиль нежелательных явлений основан на анализе результатов плацебо-контролируемых исследований, а также опыте пострегистрационного применения леветирацетама. Наиболее частыми нежелательными реакциями были назофарингит, сонливость, головная боль, повышенная утомляемость и головокружение. Профиль безопасности леветирацетама в целом сходен для различных возрастных групп взрослых и детей и утвержденных показаний к применению при эпилепсии.
Нежелательные реакции перечислены ниже по системам и органам и частоте возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,.
 Инфекции и инвазии. Очень часто – назофарингит; редко – инфекции.
 Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто – тромбоцитопения, лейкопения; редко – панцитопения, агранулоцитоз, нейтропения.
 Со стороны иммунной системы. Редко – лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS – синдром), гиперчувствительность (включая ангионевротический отек и анафилаксию).
 Со стороны обмена веществ. Часто – анорексия; нечасто – увеличение массы тела, снижение массы тела.
 Нарушения психики. Часто – депрессия. Враждебность/агрессивность. Тревога. Бессонница. Нервозность. Раздражительность; нечасто — попытки суицида. Суицидальные намерения. Психотические расстройства. Поведенческие расстройства. Галлюцинации. Гневливость. Спутанность сознания. Эмоциональная лабильность. Переменчивость настроения. Возбуждение. Панические атаки; редко — суицид. Расстройство личности. Нарушение мышления.
 Со стороны нервной системы. Очень часто – сонливость. Головная боль; часто — судороги. Нарушение равновесия. Головокружение. Летаргия. Тремор; нечасто — амнезия. Ухудшение памяти. Нарушение координации/атаксия. Парестезии. Снижение концентрации внимания; редко — хореоатетоз. Дискинезия. Гиперкинезия.
 Со стороны органа зрения. Нечасто – диплопия, нечеткость зрения.
 Со стороны органа слуха. Часто – вертиго.
 Со стороны дыхательной системы. Часто – кашель.
 Со стороны пищеварительной системы. Часто – боль в животе, диарея, диспепсия, рвота, тошнота; редко – панкреатит.
 Со стороны гепатобилиарной системы. Нечасто – изменение функциональных проб печени; редко – печеночная недостаточность, гепатит.
 Со стороны кожных покровов. Часто – сыпь; нечасто – алопеция, экзема, зуд; редко – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона, многоформная эритема.
 Со стороны костно. Мышечной системы – нечасто – мышечная слабость, миалгия.
 Общие расстройства. Часто – астения/усталость.
 Травмы, осложнения процедур. Нечасто – случайные повреждения.
 Описание отдельных нежелательных реакций.
Риск анорексии выше при одновременном применении леветирацетама и топирамата.
В ряде случаев наблюдалось восстановление волосяного покрова после отмены леветирацетама.
В некоторых случаях панцитопении регистрировалось угнетение костного мозга.
Профиль безопасности у детей в плацебо-контролируемых клинических исследованиях был сопоставим с профилем безопасности леветирацетама у взрослых. У детей и подростков в возрасте от 4 до 16 лет чаще регистрировались следующие нежелательные реакции: рвота (очень часто. 11. 2%). Возбуждение (часто. 3. 4%). Переменчивость настроения (часто. 2. 1%). Эмоциональная лабильность (часто. 1. 7%). Агрессивность (часто. 8. 2%). Поведенческие расстройства (часто. 5. 6%) и летаргия (часто. 3. 9%). У детей в возрасте от 1 мес до 4 лет чаще регистрировались раздражительность (очень часто, 11,7%) и нарушение координации (часто, 3,3%).
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, целью которого было показать, что леветирацетам по безопасности не уступает плацебо, оценивались когнитивные и нейропсихологические эффекты у детей от 4 до 16 лет с парциальными приступами. По результатам исследования было сделано заключение. Что леветирацетам не отличался от плацебо (не уступал ему) в отношении изменений суммы баллов по разделам «Внимание и память» и «Комбинированный скрининг памяти» шкалы Лейтер-Р (Leiter-R) у пациентов. Прошедших исследование в соответствии с протоколом. По сравнению с исходным визитом.
В результате анализа поведенческого и эмоционального статуса при помощи прошедшего валидацию инструмента — опросника Ахенбаха (Achenbach) — было выявлено агрессивное поведение в группе пациентов, принимающих леветирацетам. Однако в ходе долгосрочного наблюдения в открытой фазе исследования эти пациенты не демонстрировали ухудшение поведенческого и эмоционального статуса, в частности показатели агрессивного поведения не ухудшались по сравнению с исходным уровнем.


Взаимодействие

 Противоэпилептические ЛС.
Результаты дорегистрационных клинических исследований, проведенных у взрослых, показали, что леветирацетам не влияет на концентрацию в плазме известных противоэпилептических ЛС (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин, топирамат и примидон) и эти противоэпилептические ЛС не влияют на фармакокинетику леветирацетама.
Как и у взрослых, данные в пользу клинически значимых лекарственных взаимодействий у детей, получающих леветирацетам в дозе до 60 мг/кг/сут, отсутствуют.
Ретроспективный анализ фармакокинетических взаимодействий у детей и подростков с эпилепсией (от 4 до 17 лет) подтвердил, что применение леветирацетама перорально в режиме дополнительной терапии не влияло на Css в сыворотке карбамазепина и вальпроата, принимаемых одновременно. Тем не менее согласно имеющимся данным, клиренс леветирацетама у детей, получающих лечение противоэпилептическими ЛС, индукторами микросомальных ферментов печени, на 20% выше. Корректировка дозы не требуется.
 Пробенецид.
Показано, что пробенецид, блокатор канальцевой секреции, в дозе 500 мг 4 раза в сутки ингибирует почечный клиренс основного метаболита леветирацетама, но не самого леветирацетама. Тем не менее концентрация данного метаболита остается низкой.
 Метотрексат.
При одновременном применении леветирацетама и метотрексата было отмечено снижение клиренса метотрексата, приводящее к повышению концентрации метотрексата в крови до потенциально токсических уровней или продлению периода поддержания такой концентрации. У пациентов, получающих оба ЛС, следует контролировать уровень метотрексата и леветирацетама в плазме крови.
 Пероральные контрацептивы, другие лекарственные взаимодействия.
Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел), а также не изменяет показатели эндокринной функции (ЛГ и прогестерон).
Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина, и не меняет ПВ.
Дигоксин, пероральные контрацептивы и варфарин не влияют на фармакокинетику леветирацетама.
Эффект леветирацетама при одновременном приеме с НПВС и сульфаниламидами неизвестен.
 Алкоголь.
Данных по взаимодействию леветирацетама с алкоголем нет.


Передозировка

 Симптомы. Сонливость, ажитация, агрессивность, угнетение сознания, угнетение дыхания, кома.
 Лечение. В остром периоде – искусственно вызванная рвота и промывание желудка с последующим назначением активированного угля. Специфического антидота для леветирацетама нет. При необходимости проводится симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа (эффективность диализа для леветирацетама составляет 60%, для его первичного метаболита — 74%).


Способ применения и дозы

 Внутрь, в/в.


Меры предосторожности применения

 Отмену лечения леветирацетамом рекомендуется осуществлять постепенно (у взрослых и подростков с массой тела более 50 кг), уменьшая разовую дозу на 500 мг каждые 2–4 нед. У детей снижение дозы не должно превышать 10 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 нед, у детей младше 6 мес уменьшение дозы не должно превышать 7 мг/кг 2 раза в день каждые 2 нед.
Сопутствующие противоэпилептические ЛС (в период перевода пациентов на применение леветирацетама) желательно отменять постепенно.
Имеющиеся сведения о применении леветирацетама у детей не свидетельствуют о каком-либо отрицательном влиянии на развитие и половое созревание. Однако отдаленные последствия лечения, связанные с влиянием на способность детей к обучению, их интеллектуальное развитие, рост, функции эндокринных желез, половое развитие и фертильность остаются неизвестными.
Пациентам с заболеваниями почек и декомпенсированными заболеваниями печени рекомендуется исследование функции почек перед началом лечения. При нарушении функции почек может потребоваться коррекция дозы.
В связи с имеющимися сообщениями о случаях суицида, суицидальных намерений и попыток суицида при лечении леветирацетамом следует предупреждать пациентов и их опекунов о необходимости немедленно сообщать лечащему врачу о появлении любых симптомов депрессии или суицидальных намерений.
 Влияние на способность управлять транспортными средствами, работать с механизмами. Влияние леветирацетама на способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами специально не изучалось. Тем не менее в силу различной индивидуальной чувствительности к леветирацетаму со стороны ЦНС в период лечения (у некоторых пациентов может наблюдаться сонливость) необходимо воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Классификация

Специалистами в области неврологии принято различать симптоматические, идиопатические и криптогенные формы фокальной эпилепсии. При симптоматической форме всегда можно установить причину её возникновения и выявить морфологические изменения, которые в большинстве случаев визуализируются при томографических исследованиях.

Криптогенная фокальная эпилепсия носит также название вероятно симптоматическая, что подразумевает её вторичный характер. Однако при этой форме никакие морфологические изменения современными способами нейровизуализации не выявляются. Идиопатическая фокальная эпилепсия возникает на фоне отсутствия каких-либо изменений ЦНС, которые могли бы привести к развитию эпилепсии.

В её основе могут лежать генетически обусловленные канало- и мембранопатии, расстройства созревания мозговой коры. Идиопатическая ФЭ носит доброкачественный характер. К ней относят доброкачественную роландическую эпилепсию, синдром Панайотопулоса, детскую затылочную эпилепсию Гасто, доброкачественные младенческие эписиндромы.

В основе группировки отдельных видов МЭ лежит этиологический принцип. Согласно Международной классификации эпилепсии 1989 года выделяют 3 основные группы:  • Идиопатические. Наследственно обусловленные формы. Характерна манифестация симптоматики в детском/подростковом возрасте. Идиопатическими являются доброкачественная миоклоническая эпилепсия младенчества (ДМЭМ), юношеская миоклоническая эпилепсия (ЮМЭ), болезнь Унферрихта-Лундборга, синдром Драве.

• Криптогенные. Не имеющие установленной этиологии. Отличаются выраженной резистентностью к фармакотерапии, наличием сопутствующей очаговой симптоматики, интеллектуального дефицита. К криптогенным относятся эпилепсия с миоклонически-астатическими приступами, эпилепсия с миоклоническими абсансами.  • Симптоматические.

Возникающие на фоне происходящих в организме патологических процессов. В большинстве случаев обусловлены метаболическими нарушениями. Симптоматическими считаются ранняя миоклоническая энцефалопатия, болезнь Лафоры, миоклонические пароксизмы при подостром склерозирующем панэнцефалите, болезни Крейтцфельдта-Якоба.

Фармакокинетика

 • Противоэпилептические средства.

Фармакологическое действие – противоэпилептическое, противосудорожное.  Фармакодинамика. Механизм действия леветирацетама до конца не изучен, но очевидно, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических ЛС. Эксперименты in vitro и in vivo показали, что леветирацетам не влияет на основные характеристики клеток и нормальную нейротрансмиссию.

Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональную концентрацию ионов Са2 , частично тормозя ток Са2 через каналы N-типа и снижая высвобождение кальция из внутринейрональных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает токи через ГАМК- и глицинзависимые каналы, сниженные цинком и β-карболинами.

Один из предполагаемых механизмов основан на доказанном связывании с гликопротеином синаптических везикул, содержащихся в сером веществе головного и спинного мозга. Считается, что таким образом реализуется противосудорожный эффект, который выражен в противодействии гиперсинхронизации нейронной активности.

Также леветирацетам воздействует на рецепторы ГАМК и глициновые, модулируя их через различные эндогенные агенты. Не изменяет нормальную нейротрансмиссию, однако подавляет эпилептиформные нейрональные вспышки, индуцированные ГАМК-агонистом бикукулином, и возбуждение глютаматных рецепторов.  Фармакодинамические эффекты.

Активность леветирацетама подтверждена в отношении как фокальных, так и генерализованных эпилептических припадков (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция). Леветирацетам индуцирует защиту от судорог на разнообразных моделях у животных.  Дополнительная терапия парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых, подростков и детей с 4 лет с эпилепсией.  Взрослые.

Эффективность леветирацетама у взрослых была подтверждена в трех двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Было показано, что соотношение пациентов, которые продемонстрировали ≥50% снижение частоты парциальных припадков в неделю относительно исходного уровня при постоянном применении леветирацетама в дозах 1000, 2000 или 3000 мг в 2 приема в течение 12–14 нед, составило 27,7;

31,6 и 41,3% соответственно и 12,6% у пациентов, получавших плацебо. Дети. Эффективность леветирацетама у пациентов в возрасте от 4 до 16 лет была установлена при проведении двойного слепого плацебо-контролируемого исследования длительностью 14 нед, включавшего 198 пациентов. Доза леветирацетама составляла 60 мг/кг/сут в 2 приема.

44,6% пациентов, получавших леветирацетам, и 19,6% пациентов — плацебо, продемонстрировали ≥50% уменьшение частоты парциальных припадков в неделю относительно исходного уровня. В период лечения у 11,4% пациентов не было припадков по крайней мере в течение 6 мес и у 7,2% — в течение 1 года. Эффективность леветирацетама у пациентов в возрасте от 1 мес до 4 лет была установлена при проведении двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, включавшего 116 пациентов, с продолжительностью лечения 5 дней.

Доза леветирацетама для приема внутрь для младенцев от 1 до 6 мес составляла 20 мг/кг/сут в 2 приема с последующим титрованием до 40 мг/кг/сут, для младенцев и детей от 6 мес до 4 лет — 25 мг/кг/сут в 2 приема с последующим титрованием до 50 мг/кг/сут. При первоначальной оценке эффективности определялся коэффициент респондентов (процент пациентов с уменьшением частоты парциальных припадков в сутки относительно исходного уровня ≥50%) с использованием анонимного считывающего устройства при проведении 48-часовой видео-ЭЭГ.

Показатель эффективности основан на анализе 109 пациентов, которым проводилась ЭЭГ по крайней мере в течение 24 Респондентами оказались 43,6% пациентов, принимавших леветирацетам, и 19,6% — в группе плацебо. На протяжении долговременного лечения 8,6% пациентов не имели припадков по крайней мере в течение 6 мес и 7,8% — в течение 1 года.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях принимали участие 35 грудных детей младше 1 года с парциальными припадками, из которых только 13 были в возрасте.  Монотерапия парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у пациентов с 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией.

Эпилепсия у детей: понятие, код по МКБ-10 и формы

Эффективность леветирацетама в виде монотерапии была сопоставима с эффективностью карбамазепина с регулируемым высвобождением в параллельной группе при проведении двойного слепого исследования с участием 576 пациентов в возрасте от 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией. В исследование были включены пациенты только с неспровоцированными парциальными или генерализованными тонико-клоническими припадками.

Пациенты были рандомизированы в группы лечения карбамазепином (форма с регулируемым высвобождением) в дозе 400–1200 мг/сут или леветирацетамом в дозе 1000–3000 мг/сут. Продолжительность лечения составляла до 121 нед, в зависимости от ответа. Отсутствие припадков в течение 6 мес было отмечено у 73% пациентов, получавших леветирацетам, и 72,8% пациентов, получавших карбамазепин.

Согласованное абсолютное различие между курсами лечения составило 0,2% (95% ДИ: −7,8; 8,2). У более половины пациентов отсутствовали припадки в течение 12 мес (56,6% в группе получавших леветирацетам и 58,5% — карбамазепин соответственно). При проведении исследования в клинической практике сопутствующие противоэпилептические ЛС могли быть отменены для ограниченного числа пациентов, которые ответили на дополнительную терапию леветирацетамом (36 взрослых пациентов из 69).

Дополнительная терапия миоклонических судорог у взрослых и подростков с 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией. Эффективность леветирацетама была установлена в процессе двойного слепого плацебо-контролируемого исследования продолжительностью 16 нед у пациентов в возрасте от 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией с различными синдромами миоклонических судорог.

Большинство пациентов имели ювенильную миоклоническую эпилепсию. Доза леветирацетама составляла 3000 мг/сут в 2 приема. 58,3% пациентов, получавших леветирацетам, и 23,3% пациентов в группе плацебо имели по крайней мере 50% уменьшение миоклонических припадков за неделю. В течение непрерывного долговременного лечения у 28,6% пациентов отсутствовали миоклонические судороги по крайней мере в течение 6 мес и 21% пациентов — в течение 1 года.

Дополнительная терапия первично. Генерализованных судорожных (тонико – клонических) припадков у взрослых и подростков с 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией. Эффективность леветирацетама была установлена в течение 24 нед двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, включавшего взрослых, подростков и ограниченное количество детей с идиопатической генерализованной эпилепсией с первично-генерализованными тонико-клоническими припадками с различными синдромами (ювенильная миоклоническая эпилепсия, ювенильная абсанс-эпилепсия, детская абсанс-эпилепсия или эпилепсия с генерализованными тонико-клоническими судорогами при пробуждении).

В этом исследовании суточная доза леветирацетама составляла 3000 мг для взрослых и подростков или 60 мг/кг для детей в 2 приема. Среди пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими припадками 72,2% получавших леветирацетам и 45,2% в группе плацебо показали ≥50% уменьшение частоты припадков в течение недели.

Фармакокинетический профиль описан на основе перорального применения. Доза леветирацетама 1500 мг при в/в введении биоэквивалентна той же дозе, полученной перорально. Было оценено в/в введение дозировки до 4000 мг/сут в течение 15 мин и дозировки до 2500 мг/сут в течение 5 мин. Полученный фармакокинетический профиль и профиль безопасности не выявили проблемы с безопасностью.

Леветирацетам обладает высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетический профиль — линейный с низкой вариабельностью и сопоставим у здоровых добровольцев и больных эпилепсией. После повторного введения изменение клиренса не наблюдалось. Не наблюдалась зависимость фармакокинетики от пола, расы и времени суток.

Всасывание происходило полностью и носило линейный характер, благодаря чему концентрация в плазме может быть предсказана, исходя из принятой дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг. У взрослых и детей наблюдалось значимое соответствие между концентрацией в слюне и концентрацией в плазме.  Всасывание.

После приема внутрь леветирацетам хорошо абсорбируется из ЖКТ. Степень всасывания не зависит от дозы и времени приема пищи. Биодоступность составляет примерно 100%. Сmах в плазме крови достигается через 1,3 ч после перорального приема леветирацетама в дозе 1000 мг и при однократном приеме составляет 31 мкг/мл, после повторного приема (2 раза в сутки) — 43 мкг/мл.

Сmах после однократного в/в введения 1500 мг достигается через 15 мин и составляет (51±19) мкг/мл.  Распределение. Связывание леветирацетама и его основного метаболита с белками плазмы составляет менее 10%. Vd — примерно 0,5–0,7 л/кг.  Метаболизм. Леветирацетам неактивно метаболизируется в человеческом организме.

Главный путь метаболизма (24% от дозы) происходит путем ферментативного гидролиза ацетамидной группы. Образование первичного фармакологически неактивного метаболита (ucb L057) происходит без участия цитохрома Р450 печени. Гидролиз ацетамидной группы был минимальным для большого количества тканей, включая клетки крови.

Определено также два второстепенных метаболита. Первый образуется путем гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% от дозы) и второй — путем его открытия (0,9% от дозы). Другие найденные компоненты составляют 0,6% от дозы. Леветирацетам не влияет на ферментативную активность гепатоцитов. В условиях in vitro леветирацетам и его основной метаболит не ингибируют основные изоферменты цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2А6, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, CYP2Е1 и CYP1А2), а также активность глюкуронил-трансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксид-гидроксилазы.

Леветирацетам не влияет также на глюкуронирование вальпроевой кислоты in vitro. В культуре человеческих гепатоцитов леветирацетам не влияет или очень мало влияет на ферментативную активность CYP1A2, SULT1E1 и UGT1A1. Леветирацетам вызывает незначительную индукцию CYP2B6 и CYP3A4. На основании результатов оценки взаимодействия с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином в условиях in vitro и in vivo, не ожидается значимая индукция изоферментов в условиях in vivo Поэтому маловероятно взаимодействие леветирацетама с другими ЛС и наоборот.  Выведение.

Бóльшая часть леветирацетама (95%) выводится почками (около 93% — в течение 48 ч). На долю общей экскреции леветирацетама и его основного метаболита приходилось 66 и 24% от дозы соответственно. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составил 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно. Это свидетельствует о том, что леветирацетам выводится путем КФ с последующей канальцевой реабсорбцией, а первичный метаболит — путем активной канальцевой секреции в дополнение к КФ.

Эпилепсия у детей: причины заболевания

Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина. Выведение с фекалиями составляет 0,3% от дозы. Средняя величина общего клиренса составляет 0,96 мл/мин/кг. Т1/2 из плазмы крови взрослого человека составляет (7±1) ч и не зависит от способа введения и режима дозирования или повторного введения.

Особые группы пациентов.  Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста Т1/2 увеличивается на 40% и составляет 10–11 ч, что связано с нарушением функции почек у этой категории людей.  Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек клиренс леветирацетама и его первичного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина.

Поэтому пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется подбор дозы в зависимости от клиренса креатинина и степени почечной недостаточности. В терминальной стадии почечной недостаточности у взрослых пациентов Т1/2 составляет 25 ч в период между сеансами диализа и 3,1 ч во время диализа. В течение 4-часового сеанса диализа удаляется до 51% леветирацетама.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. У большинства пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени при сопутствующей почечной недостаточности клиренс леветирацетама снижается более чем на 50%.

Дети от 4 до 12 лет. Т1/2 у детей 4–12 лет после однократного перорального введения в дозе 20 мг/кг составляет 6 Общий клиренс леветирацетама у детей 4–12 лет примерно на 30% выше по сравнению со взрослыми и находится в прямой зависимости от массы тела. После повторного перорального введения в дозе 20–60 мг/кг детям 4–12 лет Cmax в плазме крови достигается через 0,5–1 ч и увеличивается линейно и пропорционально дозе.

T1/2 составляет примерно 5 Средняя величина общего клиренса — 1,1 мл/мин/кг. У детей фармакокинетика леветирацетама при в/в введении не изучалась. Однако сравнение фармакокинетических показателей у взрослых после в/в введения и детей после перорального приема дает основания предположить, что величина AUC леветирацетама у детей 4–12 лет после в/в и перорального применения будет сопоставимой.

Дети от 1 мес до 4 лет. Т1/2 у детей в возрасте от 1 мес до 4 лет после однократного перорального введения 20 мг/кг леветирацетама в концентрации 100 мг/мл составляет 5,3 Cmax в плазме крови достигается примерно через 1 ч после приема. Средняя величина общего клиренса составляет 1,5 мл/мин/кг. Фармакокинетический популяционный анализ проводился у пациентов в возрасте от 1 мес до 16 лет.

Нозологии

• G25,3 Миоклонус. • G40 Эпилепсия. • G40,0 Локализованная (фокальная) (парциальная) идиопатическая эпилепсия и эпилептические синдромы с судорожными припадками с фокальным началом. • G40,1 Локализованная (фокальная) (парциальная) симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с простыми парциальными припадками.

• G40,2 Локализованная (фокальная) (парциальная) симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с комплексными парциальными судорожными припадками. • G40,3 Генерализованная идиопатическая эпилепсия и эпилептические синдромы. • G40,6 Припадки grand mal неуточненные [с малыми припадками [petit mal] или без них]. • G40,8 Другие уточненные формы эпилепсии.

Поделиться:
Нет комментариев

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.

Adblock detector